在第19届ESMO世界胃肠肿瘤（WCGC）大会上，与会专家对晚期胃癌的治疗进行了讨论。专家表示，近年来随着新药出现，胃癌治疗策略发生了改变，尽管需要更多的研究进一步探讨，但已能从现有数据中得出一些明确的结论。比如：使用血管生成抑制剂或检查点抑制剂治疗胃癌患者时，应充分考虑肿瘤的抗原特性以及肿瘤负荷。纵观人类表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂、抗肿瘤干细胞疗法、血管生成抑制剂和检查点抑制剂的发展和应用，大家认为：胃癌存在高度的异质性，其个体化治疗的时代正在来临。

抗HER2治疗：曲妥珠单抗

大会上，首先由西班牙瓦伦西亚大学的Andrés Cervantes进行汇报，他阐述了HER2通路的作用机制，并指出：在晚期胃癌一线治疗中，曲妥珠单抗是迄今为止唯一一个获得成功的靶向药物。他解释道，多数临床试验中的一线化疗联合靶向药物后未能提高患者的中位总生存期，甚至在有些研究中，其结果比单纯化疗更差。

此外，Cervantes强调：“我们在乳腺癌中得到的数据在胃癌中不能被完全复制。”这其中包括关于拉帕替尼和T-DM1的研究。其原因为胃癌与乳腺癌的生物学行为截然不同，且耐药机制多样化。

在晚期胃癌的治疗中，对曲妥珠单抗耐药和对其他抗HER2药物耐药的可能机制包括：同时伴随HER3和/或表皮生长因子受体的扩增，MET和HER3的异二聚化的扩增，HER3突变以及成纤维细胞生长因子受体自分泌环。因此，Cervantes建议，所有晚期胃癌患者在使用抗HER2治疗前需考虑HER2扩增的情况。他认为，对于HER2扩增的胃癌患者，曲妥珠单抗联合顺铂/氟尿嘧啶或卡培他滨一线治疗可以改善胃癌患者的预后，尽管曲妥珠单抗在围手术期或辅助治疗中的作用仍在研究中。 

血管生成抑制剂

随后，美国纽约纪念斯隆凯特林癌症中心的Yelena Y. Janjigian汇报了血管生成抑制剂在转移性胃癌中的潜在作用。她指出，就血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂而言，贝伐珠单抗临床研究的最终结果为阴性，该结果不支持贝伐珠单抗用于食管癌和胃腺癌的治疗。

相比之下，另一个直接作用于VEGF受体2（VEGF-R2）的单克隆抗体，雷莫芦单抗已获得美国FDA的批准，用于晚期胃癌的二线治疗。

然而，在Ⅲ期研究REGARD中，与安慰剂组联合标准治疗相比，雷莫芦单抗组患者的中位总生存期与中位疾病无进展期分别仅延长了1.4个月和0.8个月。雷莫芦单抗组患者的中位生存期为5.2个月，提示若选对患者，雷莫芦单抗治疗将会有效。在RAINBOW研究中，雷莫芦单抗联合紫杉醇较紫杉醇单药能显著延长患者总生存期2.3个月，且无进展生存期和有效率也得到显著改善。

虽然研究中不良反应的发生率如预期所想，但Janjigian特别指出：近期接受过支架置入术或放置饲管的患者，应避免使用雷莫芦单抗，这样可降低穿孔的风险。

她继续谈到，VEGF-R2抑制剂与其他生物制剂的联合治疗方案将会在肿瘤治疗领域逐步展开，尽管目前一些数据可能尚不成熟。VEGF-R2抑制剂在生物学领域中至关重要，例如雷莫芦单抗有潜力联合化疗应用于晚期胃癌的二线治疗。可靠的生物标志物可以帮助鉴别出对治疗更敏感的患者，人们仍在等待雷莫芦单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的结果。

Janjigian总结表示，目前已有证据表明，雷莫芦单抗联合Pembrolizumab或者联合曲妥珠单抗在晚期胃癌的一线治疗和二线治疗中均能取得疗效。

免疫检查点抑制剂

日本东京国立癌症中心医院胃肠科的Kohei Shitara就免疫检查点抑制剂在胃癌中的作用做了汇报。

他指出，根据在亚洲患者中开展的Ⅲ期临床研究ATTACTION-2结果，在标准治疗后继续给予Nivolumab，可以使胃癌患者生存获益，并且耐受性良好。KEYNOTE-059研究也证实了这一结果，当检查点抑制剂Pembrolizumab用作三线或三线以上治疗非亚裔胃癌患者时，也观察到类似的有效率和生存改善。目前包括KEYNOTE-062，CheckMate-649，ONO-4538-37和JAVELIN Gastric 100在内的关于检查点抑制剂的试验正在进行，这些研究旨在评估检查点抑制剂、及其联合化疗或其他治疗方案在胃癌治疗中的最佳时机。

迄今为止，较为明确的是，肿瘤患者对检查点抑制剂的应答与肿瘤负荷、高度的微卫星不稳定性（MSI）、某些病原体感染、PD-L1的表达水平高、免疫弱表达、肺部及淋巴结转移以及LDH的低水平相关。相反，治疗无效可能与肝脏及腹膜转移、LDH水平高、肿瘤负荷高、一系列协同抑制和共刺激肿瘤因子的高表达、较强的免疫水平、以及低水平的炎症相关。

那么问题来了，对检查点抑制剂无应答的患者，该如何改善他们的生存。为此，许多研究正在尝试将PD-1/PD-L1与其他多种方法相结合。例如：基于临床前的研究结果，有研究认为化疗可能会刺激免疫反应，并减少肿瘤负荷，从而增强抗PD-1的疗效。

Shitara指出，人们应借鉴免疫药物在结直肠癌中的治疗经验。目前的研究已证实Nivolumab和Pembrolizumab在晚期胃癌的后线治疗中具有一定的疗效，应该成为标准治疗。他强调：不是所有的胃癌都是一样的，在不久的将来有望做到根据患者不同的免疫特点来实现免疫治疗的个体化。

聚焦肿瘤干细胞疗法

法国巴黎乔治-蓬皮杜医院的Julien Taieb主要阐述了肿瘤干细胞在胃癌中的作用，指出肿瘤干细胞具有自我分化和自我更新的“双重能力”。肿瘤干细胞不仅对肿瘤的发生发展至关重要，也可以影响肿瘤的治疗耐药和播散转移。

Taieb认为，肿瘤干细胞具有高度致瘤性，从根本上说，肿瘤干细胞是肿瘤持续恶性生长的原因，是转移的驱动因素，并且对化疗、放疗以及现有靶向治疗具有很强的抵抗性。由于细胞的异质性以及持续存在的基因突变，缺乏特异性的表面标志以开发单克隆抗体，因此，目前靶向治疗肿瘤干细胞颇具挑战性。

Taieb提到，信号转导和转录激活因子3（STAT3）在肿瘤表达中失调，且与癌细胞的干性相关，可能是一个很好的治疗靶点。但针对STAT3的靶向治疗仍困难重重。既往研究证实，STAT3抑制剂由于膜通透性较差和药代动力学较弱，表现出相当大的神经毒性。BBI-608是新一代口服药物，能够抑制肿瘤干细胞并不伤害正常组织干细胞。该药物直接抑制STAT3，已在胃癌和食管癌患者的治疗中表现出了鼓舞人心的抗癌活性，目前正在研究其与紫杉醇联合治疗的疗效。

优先采用何种治疗方法？

在最后的讨论中，大会主席David Cunningham抛出问题，在治疗过程中是该优先选择血管生成抑制剂还是选择免疫检查点抑制剂？

Janjigian对该问题作了简要回答。她认为，该问题的核心在于进行治疗决策时是选择单一治疗还是联合治疗，同时要根据患者个体特征进行选择。对于MSI这类患者而言，应该早在一线治疗时就明确MSI状态，并且在二线治疗中就可以选择Pembrolizumab或其他检查点抑制剂。当然，对于多数患者而言，在接受二线治疗时，由于其肿瘤负荷较大，此时如果选择VEGF抑制剂联合化疗，可以更快地减轻患者症状并改善生活质量。

（编译 何昕  审校 项晓军 熊建萍）