临床试验中OS作为主要终点的意义

加拿大多伦多大学 Sacher等报告的针对200项试验的综述显示，进展期肺癌的临床试验中总生存(OS)作为主要终点的意义在下降。(J Clin Oncol. 2014年3月3日在线版)

2000年以前，几乎所有的晚期非小细胞肺癌(NSCIC)的III期临床试验都以总生存作为主要终点，但在2001至2010年间，19%的III期临床试验并没有把OS作为主要终点，大部分把无进展生存(PFS)作为主要终点(13%)。

1990至2010年期间，PFS作为主要终点的临床试验的比例由0%上升到13%，达到主要终点的临床试验比例保持稳定，但是试验的阳性结果的百分率在上升。研究者写道，随着时间的推进生存获益的程度在下降，但没有达到统计学差异。这对晚期NSCLC III期临床试验的设计提出了问题，各期临床试验的目的是发现有前景的新药，或者低毒或者高效。

该研究结果显示我们在晚期NSCLC中逐渐地不能完成这样的试验。晚期NSCLC患者经历一线、二线化疗失败后接受靶向治疗，但是获益并不是太大。伴随着肿瘤学团体及制药业对NSCLC兴趣的增加，临床试验的设计也有所改变，包括选择主要及次要终点，统计效能及样本量。

基于更多的患者在疾病进展后会交叉到另外一组接受不同的治疗和治疗方案的增加，更加提倡把PFS作为主要终点。虽然美国FDA已经接受PFS可作为新药审批的一个潜在的主要终点，但目前没有这样做。

反对者认为PFS作为主要终点具有主观性，PFS和指标是否能代表临床获益存在争议。

不仅仅临床试验的设计会发生改变，对于试验结果的解释也会发生改变。希望把临床试验解释为阳性结果的意愿使试验结果尽早地报道出来，尽管这些结果尚不理想或存在争议。

为了得出结论，Leighl等通过回顾了过去30年的NSCLC的III期临床试验的设计及解释并作一综述。作者最初选择了1980至2010年期间发表的248项研究，删除没有全身治疗的试验，最终为203项研究，19世纪80年代有32项，90年代有53项，最近的有118项。

中位样本量从最初10年的152例增加到2001至2010年期间的413例(P<0.001)，上世纪80年代主要是三药联合，90年代主要为双药联合，最近10年主要为靶向治疗。30年来有统计学差异的临床试验的比例保持在30%左右，但阳性结果的百分比从30%上升到53%，尽管主要终点没有显示出差异。

最后，研究者指出了生存获益的程度，60个临床试验的亚组中显示1981至1990年间获益9个月，1991至2000年间获益2.4个月，最近10年获益2.5个月。对所有阳性结果的临床试验进行分析，获益程度由最初10年的3.9个月下降到中间30年的2.0个月和最近10年的0.9个月。

研究者认为，过去的30年中，晚期非小细胞肺癌III期临床试验的设计和阐释发生了显著转变。晚期NSCLC III期临床试验的设计让人担忧，尽管样本量及统计效能较前提高，但对新药获益的判断似乎逐渐下降。

(编译 时莎 肖童瑜 审校 金波)