两种针对特定病理类型肺癌的新药——AZD9291和Rociletinib即将上市，两家公司正在准备审批资料。两种药物都是第三代EGFR抑制剂，用于EGFR突变阳性、一线EGFR抑制剂有效但后期进展的非小细胞肺癌患者。这类患者中大约60%的疾病进展为产生了新突变所致，即EGFR T790M突变。这一突变对第一代或第二代EGFR抑制剂耐药，如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼。（N Engl J Med.2015;372:1689-99）

波士顿Dana-Farbe癌症中心胸部肿瘤所的Pasi Jänne教授指出，EGFR抑制剂治疗10～12个月后，几乎所有患者都不可避免地会出现疾病进展，然而进展后该选择何种治疗尚不明确，现在终于有了一种好的治疗方案。Jänne教授是AZD9191临床研究的主要负责人。另一项关于Rociletinib的研究与其发表在同一期《新英格兰医学杂志》上，该研究主要是由麻省总医院的Lecia Sequist负责。

研究结果显示两种药物疗效相似。在明确含有T790M突变的进展期患者中的亚组分析显示，两种药物的有效率均在60%左右，中位无进展生存期大约10个月。但是两种药又有显著不同，AZD9291每日口服一次，Rociletinib需每日服用两次，而且Rociletinib可导致血糖升高，AZD9291尚未发现该种副作用。Sequist教授指出，试验中高血糖是最常见的3级不良反应（92例患者中，发生率为47%），但是可通过药物减量和（或）口服降糖药物（通常是二甲双胍）得到有效控制。

患者的耐受性良好

Jänne教授指出，这些三代EGFR抑制剂的特异性更高，其比早期EGFR抑制剂的耐受性更好，尤其是其皮肤毒性和腹泻的发生率较早期药物显著降低。早期的EGFR抑制剂几乎均有皮肤毒性，可表现为痤疮样皮疹，也可导致指端皮肤干裂，从而引发甲床感染。AZD9291几乎没有皮肤反应，在大剂量时开始看到一点儿皮肤反应，但80 mg qd的剂量未产生该反应，80 mg qd被选为未来使用的剂量方案。早期EGFR抑制剂产生的腹泻有时需要抗腹泻药物治疗，阿法替尼最常见，厄洛替尼也可见该反应，而AZD9291亦未发现该副作用。

参与AZD9291临床试验的患者自主控制用药，要求尽可能与之前服用1代或2代药物的方式相同。在问及如何评价服用AZD9291的感受时，他们的反映是天壤之别，服用新药的感觉好多了，接近发病前的一般状态。

T790M突变患者

AZD9291近期被美国FDA指定为快通道药物，Jänne教授预计其在年底之前会被批准上市。他还预计其标签会特别突出该药用于既往使用EGFR抑制剂后进展的含有T790M突变的患者。

一线EGFR抑制剂耐药几乎发生在所有患者中，大部分（60%）是T790M突变介导的，现在这部分患者有了特异治疗方案，但是进展期患者治疗方案的选择需要突变检测的结果。目前虽然突变检测需还需要肿瘤组织活检，但未来或许通过血或尿液中的循环肿瘤细胞DNA检测即可获得突变信息。

Jänne教授指出，如果患者含有T790M突变，这类三代EGFR抑制剂将会有绝对的意义。目前很多EGFR突变阳性的NSCLC患者（西方患者中有10%～15%，亚洲有30%～35%）一线就使用1～2代EGFR抑制剂，这使得他们获得了大约一年的无病生存期，疾病进展后，如果患者有T790M突变，三代EGFR抑制剂可能会使患者的无病生存期再延长一年，之后如果病情进展，患者可以选择化疗或其他方案，这样，医生将患者的生存期延长了两倍，最终医生希望患者能够获得长期生存。但是如果患者没有该突变，最佳的治疗方案尚不明确，可能更建议选择化疗、免疫治疗或实验性联合治疗，如阿法替尼联合西妥昔单抗（一种EGFR单克隆抗体，用于结直肠癌的治疗），这是目前正在研究的领域。一线使用三代EGFR抑制剂能否获益也不明确，亦在临床研究中。

华盛顿大学医学院的Ramaswamy Govindan教授指出，这些研究低估了对进展的EGFR突变患者的活检组织标本进行重复分子分析的重要性。重复活检找到T790M突变具有实际意义，在这些药物上市和广泛应用前，这些患者应当考虑参加正在进行的T790M特异的EGFR酪氨酸及酶抑制剂的临床试验。

（编译 王静 审校 李峻岭）