中国医学科学院药物研究所的花芳教授和中国医学科学院肿瘤医院的张海增教授报告的研究发现，结直肠癌中的一种促癌蛋白TRIB3会抑制STAT1-CXCL10信号通路，进而减少CD8+T细胞的浸润。若用药物靶向降低TRIB3蛋白的稳定性，或可逆转这一现象，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效。(Sci Transl Med. 2022年1月5日在线版 DOI：10.1126/scitranslmed.abf0992)

前期研究已证实促癌蛋白TRIB3能促进结直肠癌的干性和肿瘤进展。越来越多的研究发现TRIB3有免疫调节功能。研究者旨在探讨TRIB3在结直肠癌中潜在的免疫调节作用，探讨TRIB3对CD8+T浸润产生的影响。

研究者将对照和敲低Trib3基因(Trib3KD)的小鼠结直肠癌MC38细胞系分别皮下种植于免疫正常鼠和免疫缺陷鼠。相比于对照组，Trib3KD细胞在两种小鼠中都显示出肿瘤负荷降低的现象。

在不同小鼠模型中肿瘤负荷降低的程度显著不同，相较于对照组，Trib3KD组在免疫正常小鼠中的肿瘤负荷下降80%，而在免疫缺陷鼠中只有50%。研究者推断TRIB3可介导抗肿瘤的免疫调节功能，进一步的实验也证实了这一猜想。相较对照组而言，移植Trib3KDMC38细胞的小鼠瘤内功能性CD8+T细胞的浸润增加。

研究者进一步分析了TRIB3调控结直肠癌的机制，先用荧光微球流式细胞实验(CBA)对多种趋化因子进行了筛选，发现CXCL10在Trib3KDMC38细胞中表达明显增高，且CXCL-10的中和性抗体能有效地抑制CD8+T细胞的迁移。研究者建立了CXCL-10/TRIB3双过表达模型(Cxcl10OETrib3OE)进行体内实验，也得到一致结果，CXCL10OE可抑制TRIB3OE的促肿瘤作用。进一步实验证明TRIB3调节STAT1/CXCL-10通路是通过STAT3/EGFR来介导的。提示TRIB3-STAT1-CXCL10通路可重建肿瘤微环境，调节CD8+T细胞浸润。

以往研究和该研究结果表明高糖调节和肥胖可促进TRIB3表达，高糖可给肿瘤细胞提供足够的能量来源，且产生大量的乙酰辅酶A(CoA)，而CoA又能进一步将蛋白进行乙酰化修饰。检测也发现，高糖处理能乙酰化修饰TRIB3。进一步实验确定了组蛋白乙酰转移酶P300可以介导TRIB3蛋白的K240位点乙酰化，这对于CD8+T细胞的浸润是不利的。既然TRIB3的乙酰化修饰对抗肿瘤免疫具有负面作用，TRIB3乙酰化的拮抗剂是否能促进抗肿瘤治疗?

研究者联用C646(乙酰化抑制剂)和PD-L1抗体治疗CT26原位结直肠癌。结果显示，不管是单独使用C646还是PD-L抗体，都能部分限制肿瘤进展，两者联用可显著增加抗肿瘤疗效。机制也和前面的结果一致，联合治疗能增加CD8+T细胞的浸润，伴随着TRIB3表达量明显降低，而CXCL10，STAT1和p-STAT1则明显增高。

该研究不仅明确了肥胖人群易患肿瘤的机制，也为未来对于结直肠癌患者的治疗提供了潜在的靶点。 (编译 黄曦)