来自美国的一项研究表明，急性B淋巴细胞白血病存在一个亚型——Ph样ALL，超过90%的此亚型患者存在激酶激活基因的改变，酪氨酸激酶抑制剂可以作为此亚型患者治疗的新选择。（N Engl J Med. 2014，371：1005）

来自田纳西州孟菲斯St. Jude儿童研究医院病理科的Charles Mullighan博士说：“ALL是儿童癌症死亡的主要原因，老年ALL预后更差。这项研究明确了最近发现的Ph样ALL亚型的遗传基础。随着年龄的增长，Ph样ALL的发病率也在升高。在儿童和青少年中，一系列遗传学改变激活激酶信号，从而导致白血病细胞的快速增殖。”

这项研究的结果来自儿童和成人癌症研究组的大型合作项目：St. Jude——华盛顿大学儿童癌症基因组计划和美国国家癌症研究所的目标计划。

在这项研究中，研究者对1725例儿童、青少年和年龄大于40岁的年轻成年人前驱B-ALL患者进行基因谱分析发现，15%患者为Ph样ALL。研究对154例Ph样ALL患者进行了详细的基因组分析，并且还对实验小鼠的细胞株和白血病患者细胞样本进行了分析。结果发现了和临床相关的两个关键领域：疾病的诊断和确定合适的治疗药物。

这项研究中，标危ALL儿童中，10%为Ph样 ALL，而青少年ALL患者中，Ph样 ALL比例增加到27%。在所有年龄组中，Ph样ALL患者的生存率都比非Ph样 ALL患者低。

Mullighan博士解释说，Ph样ALL的发病率随着年龄增长，这可能“部分”解释了为什么老年患者的预后更差。他强调了明确诊断预后差的Ph样 ALL患者的必要性。

Ph样ALL的明确诊断可以通过基因检测筛查完成，或是最终利用基因组测序进行诊断。在不久的将来，所有的患者都会进行Ph样ALL检查，从而使他们都能得到最适当的治疗。

在这项研究的Ph样ALL患者中，91%有激酶活化基因的改变。体外分析试验发现，表达ABL1、ABL2、CSF1R和PDGFR融合基因的白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂达替沙尼敏感，表达EPOR和JAK2重排基因的白血病细胞对鲁索替尼敏感，表达ETV-NTRK2融合基因的白血病细胞对克唑替尼敏感。

Mullighan博士指出，已经证明这些抑制剂在细胞株、动物模型和一些难治性Ph样 ALL患者有效。他还提到虽然研究结果“强烈”表明使用酪氨酸激酶抑制剂有助于改善ALL的治疗，但还是要在儿童和成人中进行临床试验。

波士顿哈佛医学院麻省总医院血液肿瘤科主任Timothy Graubert博士专门在同期杂志上做了述评。他认为，该研究是目前为止针对Ph样 ALL规模最大、最全面的研究。虽然目前，酪氨酸激酶抑制剂还不是ALL的标准治疗，但是这项研究提供了一些非常有说服力的数据，证明美国食品和药品管理局批准用于其他适应症的酪氨酸激酶抑制剂可以用于这部分患者的治疗。虽然这项研究没有立刻改变治疗的现状，但在将来，它是很有可能会改变对这类疾病的诊治。可以确定的是，这项研究进行的各阶段临床试验打好了基础，最终会改变这类患者的治疗方法。

Graubert还指出，这项研究一个重要的发现是Ph样B-ALL的发病率会随着年龄的增长升高，这和Ph＋亚型随着年龄增长发病率升高相似。综合两者，在小于40岁的患者中，Ph样和Ph＋亚型差不多占B-ALL的一半，Graubert博士解释道。虽然老年人不是这项研究的重点，但研究结果反应出了一个问题，即在老年人中这些亚型的发病率是不是会更高。Graubert呼吁，对年龄大于40岁的B-ALL也应该进行这类疾病的遗传学研究。

Graubert博士建议，研究者应该相互合作，共同促进疾病诊断的进展，开发更可信和更高效的诊断方法，广泛应用到医院实验室来明确患者亚型。同时建立确定具体基因突变的方法，指导患者用药。

（编译 张高超 审校 王化泉）