奥地利研究者Elewaut等报告，部分炎性单核细胞可在肿瘤微环境中，通过MHC变装机制，即从肿瘤细胞直接捕获MHC Ⅰ类分子-肽复合体，呈递给CD8+ T细胞对其进行再刺激。（Nature. 2024年11月27日在线版）

肿瘤细胞也会通过激活MAPK信号通路，下调Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）应答和分泌更多前列腺素E2（PGE2），反制单核细胞功能、限制CD8+ T细胞激活。破解肿瘤细胞的这两种手段，或能有效激活CD8+ T细胞，助力免疫治疗。

抗肿瘤免疫应答过程中，CD8+ T细胞并非一次激活一直有效，在肿瘤引流淋巴结内被树突状细胞等抗原呈递细胞激活后，CD8+ T细胞浸润至肿瘤部位时，多已做好战斗准备，但要保持战斗力，还需肿瘤微环境中其他免疫细胞再刺激，参与其中的免疫细胞类型并不清楚。

研究者选择BRAF V600E突变型黑色素瘤为研究对象，这类肿瘤在对现有靶向治疗（BRAFi+MEKi）逐步产生获得性耐药同时，肿瘤微环境转变为免疫逃逸性，导致对免疫治疗交叉耐药。

实验结果显示，对已激活的肿瘤特异性CD8+ T细胞，未经治疗或已耐药黑色素瘤细胞均无法抵御杀伤，但模型小鼠体内，CD8+ T细胞无法清除未经治疗肿瘤，肿瘤微环境中单核细胞占比显著降低，免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞增加，与未经治疗肿瘤微环境中单核细胞占免疫细胞比例最多不同。

可见，肿瘤微环境中单核细胞或髓系细胞改变，与CD8+ T细胞杀伤效果相关。免疫荧光显微镜观察发现，未经治疗肿瘤内的CD8+ T细胞确在距离上非常接近单核细胞和Ⅰ型经典树突状细胞，能形成相互作用集结地。由于前者在微环境中数量更多，也是CD8+ T细胞更主要的相互作用对象，但在已耐药肿瘤中无上述表现。

CD8+ T细胞再刺激，分为短暂增殖爆发和向效应记忆T细胞分化两步，再刺激是否发生取决于局部肿瘤免疫微环境，在小鼠腹部左右两侧分别植入未经治疗肿瘤和已耐药肿瘤，已耐药肿瘤内的CD8+ T细胞激活不如对侧。

挽救实验显示，即使在缺少功能性cDC1s的小鼠（Rag2^-/-Batf3^-/-）身上，仅向NTT肿瘤微环境内注射单核细胞，也可使CD8+ T细胞受到再刺激并发生数量扩增。而单核细胞激活CD8+ T细胞有两个前提，一是需要β2-微球蛋白（B2M）参与的MHC变装，另一个是CXCL9/CXCL10等关键炎性趋化因子/细胞因子正常表达。

通过分析已耐药肿瘤测序数据，研究者发现，肿瘤细胞可通过激活MAPK通路下调IFN-Ⅰ应答和分泌PGE2来反制单核细胞激活CD8+ T细胞，尤其是PGE2既能抑制单核细胞又能抑制cDC1s，IFN-Ⅰ也是单核细胞向炎性表型转化的关键调控因子。

针对PGE2增多可用选择性COX2抑制剂，阿扎胞苷等化疗药物可激活IFN-Ⅰ应答，把这些与现有免疫疗法结合起来，重新调动单核细胞、再激活CD8+ T细胞，正向调节免疫应答，或可助力免疫治疗。

（编译 张俊熙）