在使用嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞治疗的白血病患者中产生的标志性结果已在治疗血液系统恶性疾病的专家中产生了相当大的反响，而这些结果正在被公布。（Lancet. 2014年10月13日在线版）

根据观察者所说，一些病例中利用这种方法使每个患者的治疗个性化，已被表明可以“根治”疾病。

目前有两个团队正处在这种治疗方式的最前沿——一个位于美国国家肿瘤研究所（NCI），而另一个位于费城。在2013年12月，两个团队都在美国血液年会上展示了早期临床结果。

目前，由Daniel Lee所领导的NCI研究团队报道了Ⅰ期临床试验的结果，该试验是在21例患有复发或难治性急性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤的儿童和青年患者中进行的。

来自于费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的团队计划在本周迟些时候公布他们的临床结果。该团队已经联合了诺华公司以使得该疗法商业化。

两个团队均使用了CD19靶向的CAR修饰的T细胞，但技术不同（NCI使用了逆转录病毒载体技术，而费城团队使用的是慢病毒载体技术）。这种治疗方法包含了一次自体T细胞输注。

每一例患者都通过白细胞采集术以获得外周血单个核细胞。T细胞被分离、修饰，然后再培养数天以获得足够治疗剂量CAR修饰的T细胞（大部分但不是所有的患者可以达到）。然后将这些修饰的T细胞回输患者，期间需要密切监测，因为这可以引起细胞因子释放综合征，有些患者甚至还需要重症监护。

该疗法所产生的结果是令人激动的

在NCI研究团队所报道的21例年轻患者中，有6例患者是属于原发性化疗难治性急性淋巴细胞白血病，尽管他们使用了多种大剂量化疗方案，但均未获得缓解。

在经过一轮CAR修饰的T细胞输注疗法后，6例患者均获得了完全缓解。文章作者写道这“提供了证据证明该疗法可以根治化疗耐药性白血病”。

总体来说，该研究中21例患者中的14例（70%）获得了完全缓解，并且有12例患者（60%）在使用高敏感性技术检测微小残留病变（MRD）时完全阴性。

研究中说道，这些完全缓解率大大超过了FDA批准的难治性儿童急性淋巴细胞白血病治疗方案所报道的结果。这些方案都与在2004年被批准的氯法拉滨有关，其公布的完全缓解率为8%~20%。

此外，NCI研究中强调有2例患中枢性神经系统白血病的患者也在试验组中，在脑脊液中可以观察到修饰的T细胞的同时，其中的白血病细胞也消失了。研究中写道，这提供了第一手证据证明CD19 CAR T细胞可以根治脑白。这也提升了该疗法可在没有长期毒副作用下预防或治疗脑白的期望。

通往造血干细胞移植的桥梁

研究者注解到，根据MRD阴性的难治性急性B淋巴细胞白血病患者的诊疗标准，只要临床条件允许，就应该进行造血干细胞移植。

因此，在他们的试验中MRD阴性的12例患者中10例接受了造血干细胞移植，并且全部持续无病生存（中位随访时间，10个月）。

另外2例患者，他们的主治医生认为其不适于造血干细胞移植。他们均复发为CD19阴性白血病，时间分别为3个月和5个月。其中1例患者再次接受了第二次CAR修饰的T细胞输注，但没有客观效果。研究者写道：“我们认为CAR修饰的T细胞输注疗法是化疗难治性急性B淋巴细胞白血病患者通往造血干细胞移植的有效途径。”

研究者解释道：因为大部分获得缓解的患者会继续接受造血干细胞移植，所以该研究无法评估CD19-CAR的缓解持续时间。

研究者表明在此项试验中该疗法与良好的长期生存相关。在9.7个月及更长（中位随访时间，10个月）的随访中，总体生存率达到51.6%。

毒副作用是可逆的

Dr.Lee等称与该疗法相关的所有毒副作用均是可逆的。最常见和严重的副作用事件是细胞因子释放综合征，有3例患者（14%）为4级及3例患者（14%）为3级。其中1例患者出现心脏骤停但被成功地复苏了。有6例患者可观察到可逆性神经毒性，包括幻觉（5例患者）和一过性的言语障碍症（1例患者）。

该综合征与白细胞介素（IL）-6的水平上升有关，研究者解释道它可以通过抗IL-6受体抗体托珠单抗（RoActemra）逆转。该药已经上市，并用于治疗风湿性关节炎。在试验中，该团队使用了托珠单抗伴或不伴糖皮质激素治疗，但他们推荐单独使用托珠单抗作为治疗严重细胞因子释放综合征的一线药物，除了因为其能快速逆转该综合征，还因为担心糖皮质激素可能消融CAR T细胞。

最常见的非血液系统3级毒副作用为发热（43%）、低血钾（43%）和发热伴中性粒细胞减少（38%）。

在某些患者中未成功

在该研究中，21例患者中有19名产生了足够的用于治疗的修饰T细胞。

研究者们推测什么原因导致该疗法无法在所有患者中有效。其中1例患者的T细胞功能有缺陷，可能与白细胞单采前1个月用了含氯法拉滨的治疗方案有关。另外2例患者则是肿瘤负荷过高。

另有2例患者出现了CD19抗原表达缺失，而这正是研究者们所描述的CD19介导的疗法治疗急性B淋巴细胞白血病的致命缺陷。为了避开这个缺陷，研究者创造了一种新的CAR修饰的T细胞，它靶向于另一个抗原CD22，并且提到未来为了“阻止抗原缺失所致的逃逸”，可能要使用同时表达CD19和CD22的CAR。

研究者也暗示在进入该试验之前就已经进行了造血干细胞移植的患者（21名参与者中有8名）缓解率更低，尽管他们慎言道病例数较少且无统计学差异。但他们陈述在试验前就进行了造血干细胞移植的患者中的MRD阴性完全缓解率为43%（7例患者中有3例），而进行试验前未移植的患者为69%（13例患者中有9例）。

NCI的研究者们作出的结论是：现有的结果表明该疗法是可行的，并且在一轮细胞输注后(11天内可制备好)就取得了较高的缓解率。

制药公司参与进来

NCI和Kite Pharmaceuticals公司合作发展CD19 CAR T细胞疗法，并且已经在侵袭性非霍奇金淋巴瘤的治疗中看到有前景的结果。

另外一个为这种新治疗方法工作的团队是Juno Therapeutics，它和3个大型肿瘤研究所为CAR技术工作：西雅图的哈金森肿瘤研究中心、纽约的斯隆凯特琳肿瘤研究中心和西雅图儿童研究所。

华尔街日报的一篇文章表明另外一些进入这个领域的公司有辉瑞公司（和法国的Cellectis SA合作）和Celegene公司（和Bluebird Bio Inc合作）。一个公司的总经理告诉该报纸：“竞争将使得所有的公司都保持警惕。”另一位总经理说道：“这种针对每例患者都个性化治疗的疗法正面临的挑战就是将其生产过程带到一个合理可行的水平上，这个水平需要经济可以负担和富有吸引力。”文章同样说道，大部分生物技术分析家认为现在推测这种疗法的花费过早。一个团队已经建议每例患者至少需要花费50万美元，这已经近乎于造血干细胞移植的花费。但一些公司总经理指出这种疗法的潜力是治愈疾病。

诺华公司的细胞与基因疗法的负责人Usman Azam指出：“我认为通过CAR技术治愈如白血病和淋巴瘤之类的肿瘤疾病貌似是可行的。我们的工作就是要尽可能尽快地把这种疗法带给患者。”

诺华公司正在与费城团队合作，他们的主打产品CTL019，就是为复发性/难治性急性淋巴细胞白血病所设计的试验性CAR疗法。该疗法已经被FDA评价为突破性的进展。

华尔街日报同样引用了哈佛医学院和波士顿达纳法贝尔肿瘤研究所Daniel DeAngelo教授的话：“在非常长的一段时期里，CAR T细胞可能会是攻克癌症的最令人激动的方面和领域之一”。该教授并没有参与到这项研究。

局面改变

在这周，CAR修饰的T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病中观察到卓越缓解率的临床细节已经被第二次公布了。(N Eng J Med. 2014；371:1507)

哈佛医学院和波士顿达纳法贝尔肿瘤研究所Daniel DeAngelo教授指出：“整个领域都被轰动了。在最近的数十年间，它可能会代表治疗任何一种形式的白血病最令人激动的治疗策略之一，更不用说急性淋巴细胞白血病了。这是完全令人激动的：局面正在改变。”

至今为止，DeAngelo教授还没有参与所报道的任何一个试验，但他的研究所正在计划加入这类研究中。

公布在新英格兰医学杂志的最新研究是来自于宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的研究者们。

他们报道30例复发/难治性急性淋巴细胞白血病患者中有27例（90%）得到了完全缓解。在19例患者中观察到持续缓解（其中15例未进行其他治疗），在缓解者中一些患者持续了2年以上。这是一个前期治疗很强烈,几乎没有其他治疗选择、预后极差的患者群体。

首席研究员Stephan Grupp教授解释道：“急性淋巴细胞白血病是儿童肿瘤死亡的首要原因。我们对没用其它治疗就能维持1至2年缓解的患者尤其充满期望。”

宾夕法尼亚大学团队正在与诺华公司合作。使用的产品CTL019，就是针对抗CD19的试验性CAR修饰的T细胞，最近该项研究目前的成果被FDA评价为突破性的进展。

这个结果和本周早期NCI所报道的类似，而NCI正与Kite Pharmaceuticals公司合作。

同样有第三支团队活跃在此领域，是纽约的纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心，正在和Juno Therapeutics合作。

全部三支团队都是在几乎没有其他治疗选择的复发和/或难治性急性淋巴细胞白血病患者中使用CAR T细胞，而他们都展示出“非常好的缓解”（DeAngelo评论）。他还没有对比不同团队之间的结果，而是会将它们当作同一水平的三个独立的团队，且该研究已经是“可效仿的”。然而，他解释道这些疗法都有严重的不良反应，最主要的就是细胞因子释放综合征，这可能会严重到需要重症监护。

DeAngelo注意到这些都是非常复杂的疗法，而且患者会变得非常虚弱，所以他可以想象这种方法只能被限制在优秀的医学中心，患者必须前往这里进行，就如现在他们接受造血干细胞移植一样。他说：“我无法想象现在将这些疗法在这些研究中心之外进行推荐，此外也只有研究中心才有经验做这种治疗。”

他补充道：“很明显，这将涉及后勤问题给患者，但这并不是不能克服的事情。”他指出，现在，患者为了造血干细胞移植而长途跋涉，而在全国也只有小部分医学中心做异体移植。

宾夕法尼亚研究细节

宾夕法尼亚团队的研究包含了2类患者：总共30例患者，其中25例是儿童和青年（5-22岁，中位值11岁），在费城儿童医院治疗；余下5例患者是成人（26-60岁，中位值47岁），在宾夕法尼亚大学治疗。

这些患者之前的治疗均很强烈：26例患者为复发1到4次的急性B淋巴细胞白血病，3例患者为原发性难治性急性B淋巴细胞白血病，还有1例是表达CD19的复发性急性T淋巴细胞白血病。18例患者（60%）是在异体造血干细胞移植后有过1次复发。

研究者写道：“复发性急性淋巴细胞白血病是一个相当重大的治疗挑战，尤其是一些未能获得第2次完全缓解或造血干细胞移植后出现复发的患者。”

他们补充到：“挽救治疗在有两次或以上骨髓复发的儿童中只有40%的缓解率，并且长期生存率相当低。”

研究者记录到最近FDA认可的治疗复发性急性淋巴细胞白血病的药物包括氯法拉滨、奈拉滨和长春新碱脂质体，这些产品标签都写明完全缓解率是<25%的，并且缓解的中位持续时间为4-9周。

在这种背景下，他们报道的CTL019的结果看起来相当卓越：90%的完全缓解率且持续时间在2年以上。但在一些科学期刊的正式言论中，他们描述他们的结果为“令人鼓舞的”。

宾夕法尼亚团队评论道还不清楚为什么有3例患者没有缓解。

这个团队也给出了一些关于细胞因子释放综合征的经验细节，这是一个以细胞因子水平（包括白介素-6）急剧升高为特点的炎性过程。他们写道：“因为细胞因子的释放可能既是T细胞激活所致的，也可能有助于T细胞激活，因此要想治疗有效，一定程度的细胞因子释放综合征可能是必须的。”

在他们的研究中所有的患者都出现了细胞因子释放综合征，但对于大部分患者来说，它是自限性的，表现为数天的高热和肌肉疼痛,但均可自然缓解。

然而，有27%的患者有着严重的细胞因子释放综合征，如低血压和肾功能受损，需要在重症监护病房治疗。一些患者可能经历神经系统毒性（包括脑病），但这些按诺华公司的说法，能“完全好转且没有更多的妨碍或明显的长期影响”。

和NCI团队类似，宾夕法尼亚团队使用了托珠单抗，一种白介素-6受体阻断抗体（已经上市用于治疗类风湿性关节炎）作为治疗严重细胞因子释放综合征的一线药物。据报道，该药能较快且明显地改善症状。

他们写道，尽管在理论上托珠单抗通过干扰细胞因子反馈环可能会削弱CAR的有效性，但在该研究中，并没有削弱其有效性。

后续治疗的不同

在NCI和宾夕法尼亚团队间的明显区别就是患者接受的后续治疗。

在NCI的研究中，出现缓解的患者大多数（10/12)继续接受造血干细胞移植——因为这是达到MRD阴性完全缓解的复发性急性淋巴细胞白血病患者的标准治疗。因此，在NCI的研究中，CAR修饰的T细胞疗法是作为移植的桥接治疗。

在宾夕法尼亚的研究中，只有3例达到缓解的患者继续进行了造血干细胞移植。研究者解释道这有多种原因（例如缺乏合适供者、之前的干细胞移植或家庭选择）。因此，这个研究允许对单用CAR T细胞疗法的效果进行更长时间的随访，同样也可以展示单用这一次治疗其所能维持的潜力。

（编译 付强 审校 赵晓甦 黄晓军）