日前，美国FDA正式批准Vepdegestrant用于治疗ER阳性、HER2阴性、ESR1突变 的晚期或转移性乳腺癌成人患者，为经内分泌治疗后疾病进展的患者带来全新治疗方案。

Vepdegestrant是一种异双功能蛋白降解剂，精准针对乳腺癌关键治疗靶点，适应证为经FDA批准检测确认ESR1突变的ER阳性、HER2阴性晚期/转移性乳腺癌成人患者，患者接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展。FDA同步批准液体活检检测作为伴随诊断产品，用于筛选适合接受Vepdegestrant治疗的ESR1突变乳腺癌患者。

此次获批是基于VERITAC-2研究（NCT05654623）结果，该研究为开放标签、多中心随机对照临床试验，入组624例符合条件乳腺癌患者，其中270例携带ESR1突变。主要终点ESR1突变人群中位无进展生存期，Vepdegestrant组为5个月，氟维司群对照组为2.1个月（HR=0.57，P=0.0001），Vepdegestrant组客观缓解率高于对照组（19% vs. 4%），总生存数据尚未成熟，分析时死亡率仅16%，长期获益仍在随访中。

研究入组患者均接受过1~2线内分泌治疗（含一线CDK4/6抑制剂治疗），证实了Vepdegestrant在经治人群中的可靠疗效。研究数据于2025年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告，同期刊发于《新英格兰医学杂志》。

药品说明书标注两项核心注意事项分别为QT间期延长和胎儿毒性，用药期间需关注心脏相关监测，育龄期患者需采取有效避孕措施。

ESR1 突变是ER阳性乳腺癌内分泌治疗耐药的重要原因，这类患者既往治疗选择有限。Vepdegestrant作为新型蛋白降解剂，精准针对ESR1突变靶点，显示更优的无进展生存期与缓解率，成为ESR1突变晚期乳腺癌的新治疗选择。

Vepdegestrant作为全球首个获FDA批准的PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）药物，同时也是首个获批的异源双功能蛋白降解剂，标志着靶向蛋白降解技术从概念验证迈入临床应用。PROTAC作为蛋白质降解领域的革命性新概念，此次获批在技术层面较有价值，通过蛋白降解而不是依赖活性位点的抑制发挥作用，打破了以前认为的不可成药概念，是全新技术路线的认证。

有评论专家指出，Vepdegestrant的获批有益补充了ESR1突变、ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗耐药后的治疗手段，开启了PROTAC这一全新药物模式在肿瘤治疗中的临床应用。作为首个口服ER降解剂，其在精准生物标志物指导下的疗效和安全性及口服给药方式，为内分泌治疗耐药乳腺癌患者的治疗带来进步。

PROTAC代表了一种根本性的药物作用机制创新。与传统小分子药物旨在抑制蛋白质功能不同，PROTAC旨在引导细胞内的泛素-蛋白酶体系统将靶蛋白彻底清除。传统小分子药物依赖占据驱动，靶蛋白需具有明确且易于结合的活性位点，同时药物分子必须具备高度的结合选择性与特异性。PROTAC降解剂药物遵循“事件驱动”，只需与靶蛋白结合足够长时间，将细胞内的蛋白质降解系统募集到靶蛋白即可。该方法不依赖于靶蛋白上存在传统意义上的易于接近且特异的结合位点，一旦成功介导降解发生，降解剂便被释放，可继续与下一个靶蛋白结合，从而实现多次循环的“事件驱动”。

ER阳性HER2阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，复发转移后的一线标准治疗为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，但40%~50%的患者获得ESR1突变，导致耐药和预后不良。这些患者一线治疗失败后进展快、二线治疗选择少，CDK4/6抑制剂延长芳香化酶抑制剂暴露可能增加突变率，VERITAC-2研究中检出43%的ESR1突变率，提示这类人群有很大未满足的临床需求。

（编译 王宇）