美国MD安德森癌症中心Yan等，对接受新辅助化疗的初治三阴性乳腺癌患者治疗前组织样本和临床数据进行分析，发现三阴性乳腺癌对新辅助化疗的反应，不仅由癌细胞自身决定，更深刻地受其所处生态系统（尤其是巨噬细胞，而非T细胞）影响。（Nature. 2026年5月13日在线版）

三阴性乳腺癌治疗手段有限，传统化疗仅部分患者有效且疗效不持久，哪些患者可从化疗中获益值得研究探讨。

研究者采用接受新辅助化疗的初治三阴性乳腺癌患者治疗前组织样本，对101例患者的427857个细胞进行了单细胞转录组分析，并对其中44例患者的样本进行了空间转录组分析。

研究者首先仅从癌细胞出发，绘制了三阴性乳腺癌的分型图谱。将患者分为四种原型：类管腔分泌型（ARC1）、基底样型（ARC2）、干扰素响应型（ARC3）和雄激素受体富集型（ARC4）。这四种原型与化疗反应密切相关。ARC1型类似于乳腺分泌性细胞，与细胞凋亡和上皮-间充质转化相关；ARC2型类似于基底细胞，与较差的化疗反应相关。携带这种原型的患者对化疗不敏感，更容易出现残留病灶；ARC3型以干扰素信号通路活跃为特征，与良好的化疗反应密切相关。这类患者更容易实现病理完全缓解——即化疗后肿瘤完全消失；ARC4型富集雄激素受体，代表了一类激素通路活跃的亚型。

这一区分意义重大，因既往分型分析主要来自混合的肿瘤组织样本，癌细胞、免疫细胞和基质细胞的混杂在一起，信号彼此干扰。有些三阴性乳腺癌患者肿瘤里，与免疫相关的基因非常活跃。这种类型曾被称为“免疫调节型”，代表肿瘤免疫环境很活跃。新研究基于单个细胞分析策略表明，过去找到的这些“免疫调节型”三阴性乳腺癌，很可能并非反映了肿瘤周围免疫细胞的活跃程度，反而是癌细胞自身的基因特征。

研究分析显示，ARC3的干扰素相关基因表达，确实源自癌细胞本身，是癌细胞真实的内在特征。ARC3与化疗完全缓解显著相关，而ARC2则预示着残余病灶，这一关联在独立外部队列中得到验证。

在患者层面分型之后，研究发现一个肿瘤内部并非所有癌细胞都有相同的特征。研究者又在肿瘤内部识别出13种元程序，涵盖细胞周期、干扰素信号、HLA抗原呈递、内质网应激等不同功能模块。这些程序反映了肿瘤内部的异质性，其中，S期细胞周期程序（M7-S）、干扰素信号程序（M5）、HLA表达程序（M6）以及内质网应激程序（M13），在化疗完全缓解患者中显著富集。

在肿瘤微环境中，免疫细胞的组成同样非常重要。过去针对三阴性乳腺癌免疫应答的研究，高度聚焦于T细胞。该研究免疫细胞分析结果显示，巨噬细胞与化疗反应的关系更为密切。14种T细胞和NK细胞亚型，无任何一种与化疗反应显著相关；而8种巨噬细胞亚型中有7种，在pCR组和残余病灶组间存在显著差异。在化疗效果好的患者中，干扰素信号相关的巨噬细胞更为丰富。而在化疗效果差的患者中，与血管生成和细胞外基质重塑相关的巨噬细胞则占据主导地位。基于这些发现，研究这开发了两个预测化疗反应的模型，可通过常规检测技术预测患者是否属于高风险人群。

分析显示，干扰素响应型巨噬细胞（Mac-IFN）和C1q补体相关型巨噬细胞（Mac-lip-C1Q）在pCR患者中富集，而促血管生成型巨噬细胞（Mac-angio）、细胞外基质重塑型巨噬细胞（Mac-ECM）和趋化因子相关的巨噬细胞（Mac-CCL和Mac-CXCL）在残余病灶患者中占主导。

研究者综合癌细胞、肿瘤微环境中的细胞类型及它们的空间结构，划分出8种生态型。与化疗完全缓解相关的生态型，包含干扰素富集的细胞群落，及类三级淋巴结构的免疫聚集；与残余病灶相关的生态型，则呈现出促肿瘤迁移和免疫抑制的细胞组合。空间转录组数据进一步揭示，这些生态型中的部分细胞群落确实在物理空间上紧密共存，形成具有特定功能的组织微区域。

研究者基于上述发现，训练了机器学习预测模型，开发了一个仅含13个基因的小型预测面板，在多个独立队列中验证了其预测化疗反应和总生存的能力。

该研究构建了完整的三阴性乳腺癌细胞生态图，提示巨噬细胞在预测化疗疗效方面，发挥比传统T细胞更关键的作用。基于这些发现开发的含13个基因的风险预测模型，有望提升三阴性乳腺癌临床治疗的精准化和预后评估。通过分析患者肿瘤的类型，医生在未来有望更准确地预判化疗效果，为高风险患者提前规划替代治疗策略。增强特定巨噬细胞亚型的抗肿瘤功能，或靶向肿瘤相关巨噬细胞，或可成为新的疗法研发方向。 （编译 张瑞轩）