美国Dana-Farber癌症研究所Perez等报告，维生素D类似物帕立骨化醇，与标准化疗联合使用，能安全重塑胰腺癌的肿瘤微环境，促进免疫细胞对肿瘤的攻击，使肿瘤对治疗更敏感，为后续其他治疗铺平道路。（Nat Cancer. 2026年5月25日在线版）

胰腺癌是最难治肿瘤之一，肿瘤微环境富含致密细胞外基质和激活的成纤维细胞，形成坚固的保护性物理与免疫双重屏障，这一屏障不仅严重阻碍化疗药物进入肿瘤内部，还创造了一个抑制免疫系统攻击的微环境，无论化疗和免疫治疗都难以施展拳脚，瓦解这一保护盾一直是胰腺癌研究领域的难点。该研究理论基础源于一项研究发现，维生素D受体在调节成纤维细胞中扮演重要角色。

维生素D受体是一类重要的核受体分子，当被特定激素、维生素或脂质激活时，能调控基因表达从而改变细胞行为。研究者此前研究发现，维生素D受体在肝脏和胰腺的特定成纤维细胞中高表达，对维持组织健康至关重要。利用帕立骨化醇这种不易体内降解的维生素D类似物，成功在小鼠模型中阻断了肝纤维化和胰腺炎的发生。在胰腺癌模型中，激活维生素D受体能逆转肿瘤相关成纤维细胞的活化状态，使原本致密的肿瘤组织变得疏松，软化肿瘤周围的致密组织，让化疗药物更易发挥作用。帕立骨化醇是一种人工合成的维生素D类似物，已获美国FDA批准用于其他疾病，其结构稳定，不易被身体降解，被选中用于这项临床试验。

基于这些研究发现，研究者开展了一项随机安慰剂对照临床试验，评估在标准化疗基础上联用帕立骨化醇的安全性。研究共纳入36例既往未接受过治疗的转移性胰腺癌患者，随机分为三组，包括化疗加安慰剂，化疗加静脉注射帕立骨化醇，及化疗加口服帕立骨化醇。结果显示，帕立骨化醇联合化疗总体安全性良好。尽管口服组中有5例患者出现高钙血症，但通过标准剂量调整可得到有效控制。

为分析帕立骨化醇是否在患者体内改变了肿瘤微环境，研究者在治疗前及治疗4~6周后分别采集了患者的肿瘤活检样本，进行了多方面分析。

结果显示，与治疗前相比，接受帕立骨化醇联合化疗的患者，其肿瘤内活化状态的成纤维细胞比例显著下降，而T细胞，尤其是CD8⁺杀伤性T细胞的浸润密度增加，且这些免疫细胞更趋向于与肿瘤细胞近距离接触。这表明帕立骨化醇确能起到重塑肿瘤微环境的作用，让免疫细胞更易发动攻击。

虽然研究主要目的不是评估疗效，但研究者观察到一些早期积极的疗效信号。虽样本量不大，但疗效数据令人鼓舞。研究期间，帕立骨化醇联合化疗组中有42%的患者达到了部分缓解，而安慰剂组这一比例仅为9%。治疗一年后，帕立骨化醇组有5例患者疾病未出现进展，而安慰剂组则为零。这些数据虽来自小型研究，但差异显著，为后续更大规模临床试验奠定了基础。

研究发现，并非所有患者对这种联合疗法的反应都一样。分析显示，维生素D受体不仅是治疗靶点，还可能是疗效预测生物标志物。肿瘤中维生素D受体表达水平较高的患者，似从帕立骨化醇中获益最大。维生素D受体高表达患者中，联合用药不仅带来了更好的化疗缓解效果，总生存时间也最长。提示或可通过检测肿瘤的维生素D受体水平，筛选出最可能从该疗法中受益的患者群体，实现更精准的治疗。

研究者认为，该研究提示，维生素D类似物或有望在胰腺癌治疗中发挥作用，为胰腺癌提供了一个重塑基质的新策略，先用药物拆解肿瘤周围的保护组织，使后续化疗和免疫治疗可更有效地发挥作用，通过改造肿瘤微环境来克服治疗耐药。 （编译 张瑞轩）