美国匹兹堡大学Uboveja等报告的研究发现，细胞内关键代谢分子α-酮戊二酸（αKG）可通过激活肉碱合成途径，驱动特定组蛋白乙酰化修饰，进而促进同源重组修复，介导肿瘤细胞对DNA损伤药物的耐受。靶向TMLHE或使用肉碱合成抑制剂mildronate，可显著增强同源重组功能完好的肿瘤对DNA损伤药物的敏感性。（Nature. 2026年5月6日在线版）

研究者最初发现一个现象，同源重组修复能力强的卵巢癌细胞中，一种名为α-酮戊二酸（αKG）的代谢物水平显著升高。当通过抑制IDH1或剥夺谷氨酰胺来降低αKG后，原本耐药的癌细胞对PARP抑制剂、顺铂甚至放疗变得异常敏感。αKG，这个代谢物貌似是耐药的关键因子。

αKG在细胞内最核心、最明确的生化功能，是作为αKG依赖型双加氧酶（αKGDDs）家族酶类的必需共同底物，αKG所有下游效应都必须通过这类酶介导。此前该领域研究聚焦于αKGDDs家族中少数几种DNA与组蛋白去甲基化酶，该研究跳出常规，构建了一个覆盖全部64个已知αKGDDs的CRISPR敲除文库，在能诱导DNA损伤的PARP抑制剂处理下进行筛选，观察哪些基因缺失后会导致细胞死亡。结果发现，与αKG共同修补DNA的不是去甲基化酶，而是三甲基赖氨酸羟化酶 ε（TMLHE），一个肉碱从头合成限速酶。

研究发现，高水平αKG激活TMLHE后，推动肉碱大量合成。肉碱充当分子 “穿梭载体”，将乙酰基团从线粒体转运至细胞核内，为组蛋白乙酰化提供关键底物；组蛋白发生乙酰化修饰后，组蛋白与DNA之间的静电结合力减弱，染色质结构变得松弛，使DNA损伤位点暴露并允许修复因子结合完成修复。质谱与同位素示踪结果显示，该通路调控H3K23ac、H4K8ac、H4K12ac三个特异性组蛋白乙酰化位点，且与经典乙酰辅酶A合成通路相互独立、功能互补。

研究者测试了曾用于心血管疾病治疗的肉碱合成抑制剂mildronate。在卵巢癌小鼠模型中，mildronate治疗可使上述位点的乙酰化水平下降，修复蛋白招募受阻，同源重组修复效率降低，并显著增加癌细胞对DNA损伤药物的敏感性。mildronate联合顺铂可使肿瘤负荷降低超30%，单药则无显著效果。

临床样本分析也验证了该通路的价值。肿瘤组织中TMLHE高表达的患者化疗后无进展生存期更短，确诊时血清乙酰肉碱水平升高与疾病快速进展独立相关，意味着血清乙酰肉碱有望成为便捷的化疗耐药预测标志物。

该研究首次揭示，αKG可通过一条全新代谢通路驱动DNA修复，同时明确TMLHE-肉碱-组蛋白乙酰化轴是克服卵巢癌化疗耐药的关键靶点，肉碱合成抑制剂可靶向该通路增敏化疗。

（编译 张瑞轩）