北京大学肿瘤医院沈琳教授等报告Ⅰ期临床研究显示，靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T疗法——IM96在晚期结直肠癌（CRC）患者中的安全性和有效性数据，为实体瘤CAR-T治疗带来了新的希望。（J Clin Oncol. 2026年6月4日在线版）

GUCY2C是一种在CRC及其他肠化生衍生肿瘤中各阶段均稳定表达的肿瘤相关抗原（TAA）。在CRC中，它从早期到晚期均稳定表达，超过80%的CRC患者呈阳性。关键是它在正常组织中的表达位置局限在肠上皮顶端，不在基底侧，意味着CAR-T攻击它时，理论上对正常组织的伤害是可控的。

IM96的核心设计特别之处在于这款CAR-T具有适度的基底信号（tonic signal）。基底信号是指CAR分子在未结合抗原的情况下，因CAR分子间的适度聚类而产生的低水平自发激活信号。这个信号不能太强，太强会导致T细胞过度激活、耗竭、寿命缩短；也不能太弱，太弱会影响CAR-T细胞的持续和疗效。IM96的设计恰好落在适度窗口里，赋予T细胞中等程度的自发激活，使其能长期存活、保持高抗原敏感性、且在遇到靶细胞时能迅速响应。

Ⅰ期研究中，在IM96输注后第4天，外周血中即可检测到CAR-T细胞。DL3组和DL4组的达峰浓度（C_max）相似，但低剂量组和高剂量组之间的C_max存在显著差异（7.0×10⁶个/L vs. 42.0×10⁶个/L，P=0.0200）。C_max与肿瘤反应之间存在显著相关性。部分应答者的CAR-T细胞在外周血中的C_max达到137.4×10⁶/L，这个数字与血液肿瘤CAR-T治疗中观察到的水平相当。基于外周血中CAR-T细胞的载体拷贝数，在高剂量组中也观察到了CAR-T细胞的持续存在。且有些患者的CAR-T细胞在体内持续存在超过3个月。对于实体瘤CAR-T来说，这是一个相当令人鼓舞的信号。

研究是一项开放标签、单中心、Ⅰ期研究，采用经典3+3剂量递增设计，外加剂量扩展阶段。四个剂量组：DL1（3×10⁸）、DL2（6×10⁸）、DL3（12×10⁸）、DL4（20×10⁸）CAR-T细胞。所有患者在输注前均接受淋巴细胞清除预处理（氟达拉滨+环磷酰胺，各25 mg/m²或250 mg/m²，连续3天）。

入组标准非常严格：成年晚期消化系统肿瘤患者，既往至少接受过两线治疗失败，组织学确认GUCY2C阳性表达。2022年5月10日至2023年4月23日期间，共26例受试者签署了知情同意书，其中23例患者接受了血浆置换术，最终20例患者接受了IM96输注，全部为微卫星稳定型（MSS）转移性CRC，其中75%已经接受过三线或以上治疗，55%有肝转移，90%有肺转移，60%为KRAS突变型。这是一个非常"难治"的患者群体。

截至2024年12月31日的数据截止日期，所有20例患者均至少出现过一次治疗相关的不良事件。在剂量递增阶段，没有观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到。无治疗相关死亡。

最常见的≥3级不良事件为血液学毒性（100%），包括淋巴细胞减少症（20/20）、白细胞减少症（20/20）、中性粒细胞减少症（9/20）和贫血（3/20）。但是，所有血液学毒性在60天内完全恢复。细胞因子释放综合征（CRS）发生率高达85%，但绝大多数为1~2级（80%），仅1例（5%）为3级。IM96的四个剂量水平在CRS的发生率和严重程度上无差异。腹泻发生率70%，其中55%为3级。所有腹泻均可控：蒙脱石散、益生菌、洛哌丁胺，严重时禁食+全肠外营养，中位10天恢复，无需使用激素。另一个值得注意的不良反应是口腔炎（35%）和皮疹（70%），但均以1~2级为主。总的来说，安全性是可接受的。

20例患者中，19例可评估疗效，其中10例患者观察到肿瘤消退，5例患者达到部分缓解（PR），9例患者病情稳定（SD）。全组ORR为26.3%，疾病控制率（DCR）为73.7%。中位PFS为3.0个月，中位OS为15.6个月。

达到PR的中位时间为12.9周，所有PR患者都出现在DL3和DL4组。在DL3组（12×10⁸，最终被选为推荐Ⅱ期剂量），10例可评估患者中4例达到PR，ORR为40.0%，中位PFS为7.0个月，中位OS未达到。在该队列中，在5例存在肝转移的患者中，ORR同样为40.0%。

值得注意的是GUCY2C表达水平与疗效的关系。在中~高表达亚组（肿瘤细胞中≥20%呈GUCY2C阳性），ORR达到50.0%，中位PFS延长至9.0个月。

Ⅱ期研究将在DL3剂量（12×10⁸）水平开展，可能重点富集GUCY2C中~高表达的患者。未来研究方向包括：双靶点CAR-T（如GUCY2C+CEA、GUCY2C+EpCAM）以克服抗原丢失，联合治疗策略以克服免疫抑制微环境，及优化淋巴清除方案以降低毒性。

（编译 崔奕棠）