澳大利亚研究者Nagrial等报告的MoST-CIRCUIT研究显示，晚期胆囊癌患者，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗有显著的抗肿瘤活性。（Clin Cancer Res. 2026年6月4日在线版）

胆管癌是异质性强的侵袭性恶性肿瘤，按解剖起源可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌及胆囊癌。胆管癌以顺铂联合吉西他滨为基础的化疗长期作为一线标准方案，但患者预后依然不佳。近年来，化免联合成为新标准，但3年总生存（OS）率仅15%。

胆管癌多呈“冷”肿瘤，单药免疫疗效有限，双免疫检查点阻断（抗PD-1+抗CTLA-4）在多种实体瘤中显示协同效应，已在两项研究（CA209–538和SWOG1609）中显示治疗肝内胆管癌和胆囊癌的临床活性。MoST-CIRCUIT试验在更大样本的晚期肝内胆管癌和胆囊癌患者中评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效与安全性。

MoST-CIRCUIT是一项多中心、开放标签、非随机、Ⅱ期篮式研究，报告的是其队列B，即晚期肝内胆管癌或胆囊癌患者结果。入组标准包括：年龄≥18岁，ECOG PS评分为0~1分，既往接受过不超过一线系统性治疗（允许初治），且存在可测量病灶，主要排除活动性脑转移和自身免疫性疾病史。

治疗方案：诱导期，纳武利尤单抗 3 mg/kg联合伊匹木单抗
1 mg/kg，每3周一次，共4次；维持期，纳武利尤单抗 480 mg，每4周一次，最长至96周。共同主要终点为客观缓解率（ORR）和6个月无进展生存（PFS）率。次要终点包括中位总生存期（mOS）、中位无进展生存期（mPFS）及安全性。探索性分析包括肿瘤组织二代测序。

研究共纳入60例患者，其中肝内胆管癌 37例，胆囊癌 23例。85%的患者接受过一线治疗，13例既往接受过度伐利尤单抗联合化疗。所有患者均为微卫星稳定（MSS）/错配修复功能完整（pMMR）。全人群ORR为12%（95%CI 6%~22%），其中完全缓解（CR）1例（2%），部分缓解（PR）6例（10%）。

肝内胆管癌亚组ORR为3%（95%CI 1%~14%），而胆囊癌亚组ORR达26%（95%CI 13%~46%）。中位缓解持续时间（DOR）为6.3个月。全人群的6个月PFS率为27%（肝内胆管癌 19%，胆囊癌 39%），mOS为7个月（95%CI 6~10个月），mPFS为3个月（95%CI 2~4个月）。

在免疫治疗初治患者（即未使用过抗PD-1/PD-L1）中，ORR提升至19%（95% CI 10%~33%），其中胆囊癌亚组ORR高达38%（95%CI 18%~61%）。值得注意的是，既往接受过度伐利尤单抗治疗的13例患者无一例获得缓解。

安全性方面，任何级别的免疫相关不良事件（irAE）发生率为73%，最常见的为皮炎（30%）、肝炎（20%）和肠炎（20%）。3级及以上irAE发生率为20%，最常见为肝炎（7%）和肠炎（5%）。21%的患者需要大剂量糖皮质激素治疗。

探索性生物标志物分析显示，最常见的基因突变为TP53 （30%）、KRAS （21%）、ARID1A （16%）、CDKN2A （14%）和IDH1 （14%）。36%的患者存在潜在可靶向变异（如IDH1、FGFR2、HER-2）。肿瘤突变负荷（TMB）中位值仅为3.6 mut/Mb，且缓解者与疾病进展者之间无显著差异（P=0.22）。

研究解读

作为目前样本量最大的评估抗PD-1/CTLA-4双免疫阻断治疗晚期胆管癌的研究，该研究显示纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在整体人群中疗效有限，但在胆囊癌亚组尤其是未接受过免疫治疗的胆囊癌患者中观察到了令人鼓舞的活性（ORR达38%）。这一发现与CA209-538及SWOG 1609研究结果一致，提示胆囊癌的免疫微环境可能更倾向于“热”肿瘤，对双免疫治疗更敏感。

尽管胆囊癌亚组的客观缓解并未转化为显著的生存优势，但这可能与亚组肿瘤生物学差异及样本量有限有关。鉴于胆囊癌患者对一线化免联合治疗的获益相对较差且可靶向基因组变异较少，双免疫检查点阻断可作为该亚型未来临床研究的重点方向。对于肝内胆管癌，需要联合抗VEGF等策略以克服免疫抑制微环境。

（编译 韩婧）