美国宾夕法尼亚大学Baker等，将单细胞测序图谱、公共生物医学数据库和大语言模型推理结合起来，建立了一套人工智能（AI）驱动的CAR-T细胞靶点发现流程，优先筛选并提名有治疗潜力的靶点，并由此发现了被反复提名的高潜力新靶点GPNMB，开发了靶向GPNMB的CAR-T细胞，这种CAR-T在白血病、黑色素瘤、结直肠癌小鼠模型中显示显著的抗肿瘤活性，可有效清除体内肿瘤细胞，延长生存期。（Cell. 2026年6月25日在线版）

研究者通过整合人类皮肤癌和健康组织的单细胞 RNA 测序数据，开发了一种由AI驱动的 CAR-T 细胞靶点发现方法。通过使用公共数据集对候选物进行筛选，优化其在肿瘤组成、组织特异性和临床可行性方面的表现。大语言模型（LLM）被用于优先筛选并提名具有治疗潜力的靶点。

结果显示，糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）是最常被提名的靶点，它是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，与细胞黏附、迁移、组织修复和免疫抑制有关，在黑色素生成、组织修复等生理过程中发挥作用，不仅与黑色素瘤有关，还与帕金森病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎有关。此前已被作为抗体偶联药物靶点研究过，虽然ⅡB期临床试验未达主要终点，但提示靶向GPNMB有一定可行性。

研究者进一步验证，GPNMB 在血液系统肿瘤和包括胶质母细胞瘤、肝癌、肺鳞癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌等多种实体瘤中广泛表达。研究者设计了一种靶向人类 GPNMB 的 CAR-T 细胞，在单核细胞白血病、黑色素瘤和结直肠腺癌的小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤活性，可有效清除体内肿瘤细胞，延长小鼠生存期。

不过，研究中疗效数据来自免疫缺陷小鼠异种移植模型，不能充分模拟患者体内复杂的免疫微环境，GPNMB靶向CAR识别人源GPNMB，不识别小鼠GPNMB，无法在小鼠正常组织中直接评估脱靶毒性，GPNMB在部分正常组织中可能低水平表达，安全窗口需经过更严格的临床前和临床研究确认。

该研究使用生物学数据的大语言模型识别可行的 CAR-T 细胞靶点，发现GPNMB 在多种类型的肿瘤细胞表面广泛表达，研发的靶向 GPNMB 的 CAR-T 细胞可在体内清除血液和实体肿瘤。研究建立了一种可扩展的 CAR-T 细胞靶点发现流程，并支持将靶向 GPNMB 的 CAR-T 细胞作为多瘤种治疗手段进行转化应用研究。

研究者详细介绍了该 AI 框架，以便其他研究人员能使用并根据自身研究进行调整，研究者还计划将该 AI 框架应用于其他类型肿瘤和疾病，并继续优化靶向 GPNMB 的 CAR-T 细胞疗法，以备未来可能开展的临床试验。

有评论者指出，识别安全有效的靶点仍是 CAR-T 细胞疗法面临的主要瓶颈。该研究开发了一种基于大语言模型辅助的评分框架，以简化这一过程，由此鉴定并验证了 GPNMB 作为黑色素瘤、白血病和结直肠癌等多种肿瘤中的 CAR-T 细胞治疗的潜在靶点。 （编译 崔奕棠）