美国博德研究所Cheruiyot等研究发现，肿瘤细胞在炎症压力下形成新的生存依赖，这些依赖可能成为增强免疫检查点抑制剂疗效的新选择。炎症细胞因子可诱导肿瘤细胞出现新的依赖性，肿瘤细胞被迫依赖原本不关键的基因或通路，抑制这些支撑点或可助力免疫治疗疗效提升。（Nat Genetics. 2026年6月9日在线版）

肿瘤细胞具有很强的可塑性，能适应缺氧、炎症及营养匮乏等环境压力，通过基因和非基因机制逃避免疫监视，并发展出对治疗的耐药。开发能模拟肿瘤中环境压力的方法，并识别肿瘤在适应过程中产生的特定依赖性，对于抗肿瘤疗法的研发非常重要。

肿瘤微环境中的炎症性细胞因子，包括干扰素-β（IFNβ）、干扰素-γ（IFNγ）及肿瘤坏死因子（TNF），既可促进抗肿瘤免疫，也可能驱动肿瘤的环境适应。这种具有双面潜力的细胞因子反应带来的肿瘤细胞脆弱性未得到充分探索。

研究者在8种小鼠肿瘤模型中进行了体外全基因组CRISPR-Cas9功能缺失筛选，覆盖黑色素瘤、胰腺癌、肾癌、肺癌、结直肠癌模型，所有文库均含80 000条sgRNA，靶向18 748个基因，每个基因约4条sgRNA。细胞分别暴露于IFNβ、IFNγ或TNF中培养10~14天，比较不同基因敲除细胞的增减变化，绘制炎症诱导的基因脆弱性图谱。

免疫检查点阻断可增强抗肿瘤免疫反应，同时提高IFNγ和TNF等炎症信号。研究者比较体外细胞因子筛选与体内免疫检查点阻断筛选结果，发现一类基因敲除让肿瘤细胞逃避IFN信号，如IFNGR1、IFNGR2、STAT1和JAK1缺失后，细胞对IFN介导的生长抑制产生抗性，体内这类基因改变可让肿瘤对免疫检查点阻断反应变差。另一类基因则相反，在IFN压力下帮助肿瘤细胞抵御杀伤，敲除这类基因，肿瘤细胞仍能感受到IFN，更易被炎症压力攻击。

研究发现，糖基磷脂酰肌醇（GPI）转酰胺酶复合体和脂质磷酸酶FITM2，具有干扰素特异的依赖性。前者与GPI锚定蛋白的成熟有关，后者维持内质网脂质稳态。两者不像经典免疫检查点分子，却在炎症压力下变成肿瘤细胞的重要支撑点。在体内实验中，肿瘤特异性缺失GPI转酰胺酶亚基或FITM2，可显著增强肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应。机制上来讲，缺失FITM2会使肿瘤细胞易受IFNγ驱动的内质网和氧化应激影响，最终导致副凋亡（paraptosis）样细胞死亡。

研究发现，经典的IFN通路基因，如JAK1、STAT1被验证为必需，而负调控因子，如PTPN2、USP18、ADAR1缺失则增强肿瘤细胞对IFN的敏感性。更重要的是，筛选发现了此前未得到充分研究的，包括GPI转酰胺酶复合物在IFNβ处理下，和FITM2在IFNγ处理下的特异性肿瘤保护作用。

进一步分析表明，这些炎症依赖性与免疫检查点抑制剂的效果密切相关。当缺失Adar、Fitm2 或GPI转酰胺酶复合物成员，如Gpaa1、Pigu、Pigs时，肿瘤更容易被免疫检查点抑制剂清除。基于这些发现，研究者在机制层面进行了探讨，发现在GPI转酰胺酶复合物成员缺失时，肿瘤对IFNβ和IFNγ更敏感，并依赖于下游关键因子BST2的诱导来触发细胞毒性。

FITM2也有独特的机制，作为内质网脂质代谢相关酶，其缺失导致肿瘤在IFNγ处理下出现严重的内质网应激和氧化应激，最终触发类似副凋亡（paraptosis）的细胞死亡。这是一种非凋亡性的程序性细胞死亡，细胞表现出线粒体变性、内质网肿胀，形成空泡。

更深入筛选发现，由IFN诱导的免疫相关GTP酶（IRG）和鸟苷酸结合蛋白（GBP）家族在FITM2缺失时至关重要。它们驱动IFNγ诱导的内质网应激和氧化应激，使肿瘤细胞无法维持稳态。自噬通路也参与其中，缺失自噬相关基因能部分抵消FITM2缺失带来的敏感性，恢复细胞存活。

该研究揭示出了新的肿瘤细胞炎症压力脆弱性，且可能具有一定的跨瘤种普适性。该研究价值不仅在于发现了GPI转酰胺酶复合体和FITM2，更在于改变我们寻找肿瘤靶点的思路，寻找靶点或更应看肿瘤细胞受到治疗攻击为活命被迫依赖的支撑点。若只在普通培养条件下筛选或只看经典免疫通路，GPI转酰胺酶复合体和FITM2或不会被锁定。

不过，对接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤和肾癌队列分析发现，FITM2或GPI转酰胺酶相关基因突变、杂合性缺失或基线表达，与免疫治疗疗效间不存在显著关联。人类肿瘤中，这两个基因是否是可用的生物标志物或药物靶点，尚需更大队列、更深入单细胞或空间组学研究证据及药物化干预研究。 （编译 赵可昕）