美国MD安德森癌症中心Lei等研究发现，铜死亡和抗肿瘤免疫之间存在一条双向放大回路：铜死亡的肿瘤细胞可激活树突状细胞和CD8阳性T细胞；CD8阳性T细胞分泌的IFN-γ能通过STAT1—IRF1—FDX1轴，让肿瘤细胞更容易发生铜死亡。铜死亡诱导剂与抗PD-L1抗体联用，在多种小鼠模型中显示出克服免疫治疗耐药的潜力。（Cell. 2026年6月22日在线版）

铜死亡核心发生在线粒体，elesclomol这类铜离子载体（可把铜带入细胞），过量一价铜离子结合线粒体内的脂酰化蛋白，促使这些蛋白异常聚集，同时破坏铁硫簇蛋白，最终导致细胞死亡。这个过程依赖FDX1。因FDX1具有双重作用，不仅参与蛋白脂酰化、支持铜死亡所需的线粒体代谢状态，还负责将二价铜还原为引发毒性的一价铜。

研究者观察到，铜死亡诱导剂在免疫完整小鼠中的抗肿瘤效果，明显强于免疫缺陷小鼠。提示铜死亡诱导剂的作用并不只取决于肿瘤细胞内部是否脆弱，宿主免疫系统也参与了这个过程。用铜螯合剂阻断铜死亡后，这种抑瘤效果被完全消除，说明观察到的现象确与铜死亡有关。

既然铜死亡过程依赖于免疫系统，研究者联想到，铜死亡的肿瘤细胞会否像某些化疗诱导的免疫原性细胞死亡一样，向免疫系统发出危险信号。研究发现确实如此，发生铜死亡的肿瘤细胞释放ATP、HMGB1，暴露钙网蛋白，并诱导IFN-β等信号。这些物质能促进树突状细胞成熟，增强抗原摄取和交叉呈递，进而扩大抗原特异性CD8阳性T细胞反应。

研究发现，CD8阳性T细胞本身也会反过来提高肿瘤细胞对铜死亡的敏感性。耗竭CD8阳性T细胞后，铜死亡诱导剂的抑瘤效果明显下降；中和IFN-γ后，会削弱这一效果。体外实验中，活化CD8阳性T细胞的培养上清可增强肿瘤细胞的铜死亡，而阻断IFN-γ会让这种增强作用消失。

从机制上看，IFN-γ激活肿瘤细胞内JAK-STAT1通路，随后诱导转录因子IRF1；IRF1直接结合FDX1启动子，上调FDX1转录；FDX1升高后，肿瘤细胞线粒体代谢和蛋白脂酰化状态更有利于铜死亡发生。CD8阳性T细胞—IFN-γ—STAT1—IRF1—FDX1，是免疫系统增强铜死亡敏感性的关键轴。

这也解释了为何抗PD-L1抗体可能与铜死亡诱导剂协同。铜死亡诱导剂让肿瘤PD-L1表达升高，这可能是一种适应性免疫刹车；此时加入抗PD-L1抗体，可进一步释放T细胞活性，增加IFN-γ阳性T细胞比例，上调IRF1和FDX1，放大铜死亡。

研究者在乳腺癌、肺癌和胰腺癌等免疫检查点治疗原发耐药模型中，测试了组合疗法疗效，发现抗PD-L1抗体单药效果有限，而联合铜死亡诱导后肿瘤生长明显受到抑制。在获得性耐药模型中，肿瘤对抗PD-L1抗体已完全耐药，但铜死亡诱导剂联合抗PD-L1抗体仍能显著抑制肿瘤生长。

分析发现，耐药肿瘤微环境也发生了改变，树突状细胞成熟增加，MHCⅡ阳性树突状细胞增多，M1样/M2样肿瘤相关巨噬细胞比例上升，髓源性抑制细胞样群体减少，CD4阳性和CD8阳性T细胞活化增强。这些结果支持一个判断，铜死亡诱导可能把原本免疫贫乏或免疫抑制的微环境推向更炎症化、更容易响应检查点阻断的状态。

研究者还分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的多个公开队列和单细胞数据，发现治疗应答者肿瘤中的FDX1表达更高，FDX1高表达状态与更长生存相关。提示FDX1或可成为预测免疫治疗反应或铜死亡诱导策略适用性的候选标志物。

该研究显示，铜死亡可激活免疫，免疫又能通过IFN-γ让肿瘤细胞更容易铜死亡，两者形成正反馈。对于免疫治疗耐药来说，这提供了一种新的组合治疗思路，先用代谢性细胞死亡提高肿瘤免疫原性，再用检查点阻断解除T细胞刹车，值得进一步研究探讨。 （编译 崔奕棠）