英国弗朗西斯·克里克研究所Swanton等发现，基于大规模血浆蛋白组学和机器学习，识别出由14种蛋白组成的血浆特征标志物，可在肺癌诊断前5年以上提示未来罹患肺癌风险。（Cell. 2026, 189: 3903-3921.e26.）

研究者将该蛋白特征定义为一种反映肺部促癌微环境活跃程度的信号，空气污染、致癌EGFR突变、IL-1β炎症信号均可驱动标志物升高。这种促癌微环境与肺内癌前细胞状态相连，在EGFR驱动型肺癌中，不同来源的肺上皮细胞在癌变前会汇聚为Krt8+ 肺泡过渡细胞（KAC）状态，空气污染和IL-1β炎症信号可促进这一癌前状态扩增及早期肿瘤形成。

研究者首先利用英国生物样本库的大规模血浆蛋白组数据，分析了48 099名参与者的基线蛋白水平与后续肺癌发生情况。研究共纳入2923种血浆蛋白，其中375人后来被诊断为肺癌，从采血到诊断的中位间隔为5.6年。

通过机器学习建模和特征筛选，研究者最终确定了14种血浆蛋白，并将其与年龄、吸烟状态、吸烟包-年数和既往COPD诊断标准共同纳入预测模型。模型在来自欧洲、亚洲、美洲等8个国际队列中完成验证。

性能方面，结合14蛋白和临床特征的模型预测肺癌的AUC为0.865，优于常用肺癌风险模型LLPv3和LCRAT，其优势在诊断前2~4年尤为明显。其中，WFDC2、CXCL17和CEACAM5这三种血浆蛋白在肺癌诊断前约2年已升高，且这种改变并不完全依赖吸烟状态。

这些蛋白主要由肺组织中的Ⅱ型肺泡细胞（AT2）、分泌性气道上皮细胞及部分髓系免疫细胞和成纤维细胞表达，而非肿瘤细胞。其生物学功能涉及炎症信号、细胞外基质重塑、上皮分泌或脱落及肺表面活性物质生成等过程。

研究者进一步在EGFR突变型小鼠中探讨，这种蛋白特征所指向的肺部微环境异常，如何与肺癌早期发生相联。研究者分别定向诱导基底细胞、神经内分泌细胞、club细胞、AT2细胞等不同肺上皮细胞中的EGFR突变，并结合单细胞测序追踪其癌变全过程。结果发现，无论癌变起始于哪一类肺细胞，细胞最终均会迁移至肺泡并转变一种Krt8阳性、Cldn4阳性的过渡状态，即KAC状态，这类细胞已被证明具有高致瘤潜力。这组蛋白特征在恶性进展中并未持续增强，反而有所减弱，进一步支持其主要反映癌前微环境，而非肿瘤本身。

后续体外类器官与小鼠体内实验证实，细颗粒物（PM）暴露、EGFR致癌克隆、IL-1β炎症因子等任何因素，均可推动这一组特征蛋白出现。若是在EGFR突变背景下，PM暴露则会放大IL-1β相关炎症反应，促进KAC这类癌前过渡状态扩增，并推动早期肿瘤形成。在健康人类志愿者中，仅暴露于柴油尾气2小时，血浆中多个相关蛋白就出现显著升高。这组血浆蛋白信号是肺部促癌微环境的改变，它并不直接等同于查出肺癌，而是提示肺组织可能已经处在更容易发生肿瘤的炎症生态中。

研究者对一项名为CANTOS的临床试验进行了回顾性分析。该试验曾证实抗IL-1β单抗Canakinumab可降低肺癌发病风险，全人群用药需治疗人数过高，普筛干预性价比极低。研究者发现，这组特征蛋白可用于识别能从抗IL-1β治疗中获益的人群。基线血浆特征评分高的参与者接受治疗后肺癌风险降低近一半（HR=0.53），而评分低者获益不明显（HR=0.92）。高评分组所需治疗人数从全体人群的数百人降至55人，达到临床可接受的预防干预阈值。

该研究提出了一种更靠前的肺癌预防策略：在肿瘤被影像学发现前，肺部微环境可能已进入促癌状态，而这种状态可通过血浆蛋白信号被捕捉。这组蛋白特征所反映的，可能是空气污染、吸烟、EGFR突变克隆和IL-1β炎症反应共同塑造的肺部促癌生态位。除作为标志物，这组蛋白是否直接参与肿瘤恶性进展，值得进一步研究证实。 （编译 赵可昕）