中山大学李隽、宋立兵与美国西南医学中心唐道林等研究发现，精胺是人体天然亚铁螯合剂。肝细胞癌变后上调关键酶ALDH18A1的表达，驱动精胺大量合成，通过螯合铁离子抑制铁死亡，帮助肿瘤细胞规避程序性死亡、持续进展。抑制ALDH18A1的活性，可抑制小鼠肝癌进展。（Nature. 2026年6月3日在线版）

铁死亡是一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的非凋亡性细胞死亡方式，其调控因疾病而异。在肿瘤中，肿瘤细胞通过逃避铁死亡而获得生存优势，促进铁死亡成为潜在的治疗策略；而在缺血再灌注损伤中，过度铁死亡反而加剧组织破坏，抑制铁死亡是保护器官的关键。

过往研究聚焦各类蛋白靶点来防控铁死亡，如经典的谷胱甘肽过氧化物酶GPX4和铁死亡抑制蛋白1（FSP1），较少留意体内自身天然小分子。该研究通过集成代谢组学、稳定同位素示踪和生物物理学方法，首次发现精胺是一种内源性铁螯合剂，能直接结合亚铁离子（Fe²⁺）并抑制铁死亡。醛脱氢酶18家族成员A1（ALDH18A1）促进精胺的从头合成，通过基因截除或药物抑制 ALDH18A1，可诱导铁死亡并抑制肝细胞癌发生。研究在缺血再灌注损伤中，反向验证了精胺的组织保护作用，腹腔注射补充精胺可通过抑制铁死亡减轻小鼠器官损伤。

研究者首先利用两种肝癌小鼠模型，两种模型分别代表脂肪性肝炎和肝纤维化到肝癌的疾病过程，多时间点采样，追踪铁死亡标志物的动态改变，同时进行药理学干预实验，使用铁死亡诱导剂和抑制剂处理小鼠，验证铁死亡在肝癌发生过程中的作用。

实验发现，肝癌早期，组织亚铁、脂质过氧化物显著升高，到晚期二者回落，提示肝癌发生过程中存在铁死亡先激活后被抑制的动态过程，肿瘤细胞可通过某种内源机制抑制铁死亡。结合非靶向代谢组筛选发现，多组小鼠癌变组织与人肝癌样本中，精胺含量显著上调，多胺合成通路成为差异最显著的代谢途径。精胺对铁死亡的网络调控结果取决于其代谢过程的完整性：当分解被抑制时，精胺本身可通过铁螯合抑制铁死亡；但当分解被激活时，其分解产物H₂O₂ 和丙烯醛促进铁死亡。

研究者发现，精胺并不影响GPX4等经典通路蛋白，也不改变谷胱甘肽水平。当用荧光探针观察细胞内亚铁离子时，精胺能显著降低细胞内游离的亚铁离子水平，而不影响总铁含量。通过等温滴定量热法、拉曼光谱、核磁共振等多种技术，证实精胺能直接与Fe²⁺形成稳定的螯合物，结合常数与临床铁螯合剂DFO相当。

通过氮-15标记的谷氨酰胺示踪，研究解析了从谷氨酰胺到精胺的完整合成路径，并在多个小鼠模型中验证了该路径对肝癌发生的关键作用。 在肝癌细胞中，ALDH18A1酶将谷氨酰胺来源的谷氨酸转化为脯氨酸中间体，同时生成了鸟氨酸，为精胺合成提供了原料。这一通路在肝癌组织中高度活跃，且ALDH18A1高表达与患者不良预后密切相关。

在体内功能验证中，敲除肝细胞ALDH18A1基因，或使用ALDH18A1的小分子抑制剂YG1702干预，小鼠肝脏精胺耗竭、铁死亡大幅激活，肝癌发生率显著下降，补充外源精胺或铁死亡抑制剂Lip-1可逆转该抑瘤效果。在肝、肠、肾缺血再灌注小鼠模型中，术前腹腔注射精胺能螯合组织游离Fe²⁺、抑制脂质过氧化，有效减轻多脏器病理损伤与功能紊乱。

研究解读

该研究首次明确精胺为一种内源性小分子铁螯合剂，将多胺代谢与铁死亡直接联系起来。细胞通过内源代谢物缓冲游离铁，可能是一种保守的应激适应机制。ALDH18A1可作为肝癌靶向新药靶点，抑制剂YG1702具备肝癌化学预防潜力。不过仍需探索精胺在肿瘤微环境中对免疫调控的影响，精胺是否影响巨噬细胞、T 细胞等免疫细胞的铁死亡敏感性，及这些效应如何影响整体肿瘤发展有待探讨。ALDH18A1驱动的精胺合成在人肝细胞癌中的相关性，需要大规模人群研究数据。精胺介导的铁螯合是否具有细胞类型特异性也有待探讨。精胺与铁螯合的生物学效应有待探讨。外源性精胺的药动学特性、最佳给药方式、组织分布和潜在毒性仍待系统评估。精胺作为多胺，其组织可及性和伴随的分解产物产生问题，是临床转化前需解决的问题。 （编译 赵可昕）