中山大学张剑威、邓艳红等研究阐明了PTEN缺失介导MSS结直肠癌免疫治疗耐药的全新非经典机制，打破了既往对PTEN仅通过PI3KAKT通路调控肿瘤的认知。研究发现，PTEN缺失并非依赖经典的AKT通路，而是通过驱动NRF2过度激活，将肿瘤细胞表面的MHC-Ⅰ分子送入溶酶体降解，从而使CD8⁺ T细胞无法识别和攻击肿瘤。靶向NRF2可恢复肿瘤免疫原性，逆转PTEN缺失型MSS结直肠癌小鼠的免疫治疗耐药。（Gut. 2026年5月22日在线版）

研究者首先在接受抗PD-1治疗的MSS CRC临床患者中发现，PTEN低表达者的疾病进展率更高，中位无进展生存期显著较短（2.5个月 vs. 9.6个月），且肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润明显减少。公共数据库分析进一步证实，PTEN低表达与多种肿瘤对免疫治疗耐药相关。提示PTEN缺失或不仅是肿瘤生长加速器，还是免疫逃逸的幕后推手。

作为肿瘤免疫微环境的关键决定因素，PTEN在结直肠癌中的基因组突变率虽然仅为8%~10%，但其蛋白表达缺失的发生率却高达19%~36%。在约占15%的MSI-H亚型中，广泛的基因组不稳定性常直接导致PTEN基因变异，已被证实与免疫治疗耐药密切相关。然而，在以基因组稳定和低整体突变率为特征的MSS结直肠癌中，PTEN蛋白功能的受损不仅源于直接的基因突变，更在很大程度上受表观遗传沉默和翻译后修饰调控。这种在MSS CRC中广泛存在的PTEN蛋白缺陷，是否与免疫治疗耐药存在直接的因果关系尚无系统性研究。

为解析肿瘤微环境改变，研究者建立了PTEN敲低的结直肠癌小鼠模型。单细胞测序与流式显示，PTEN缺失的肿瘤中CD8⁺ T细胞数量锐减，残存的T细胞功能严重耗竭，表现为颗粒酶B、IFN-γ和增殖标志物Ki-67下降。促肿瘤效应仅在免疫健全小鼠中显著，而在免疫缺陷小鼠中大大减弱，证实PTEN缺失主要依靠压制免疫系统发挥作用。

分子机制上，传统AKT抑制剂未能挽救免疫逃逸，提示存在非经典通路。通过免疫共沉淀联合质谱，研究者意外发现PTEN直接与KEAP1结合，后者是抗氧化转录因子NRF2的“制动器”。进一步结构域分析表明，PTEN通过其C2结构域占据KEAP1的DGR结构域，稳定KEAP1蛋白免于被自噬受体p62识别和降解。当PTEN缺失时，KEAP1失去保护，被p62介导送入蛋白酶体降解，导致其下游靶点NRF2（核因子E2相关因子2）过度激活。NRF2作为关键的转录因子，从转录水平上调选择性自噬受体NBR1及核心自噬基因，驱动MHC-Ⅰ分子被选择性识别并送入溶酶体降解。这一过程消除了CD8⁺ T细胞的识别和效应功能，导致肿瘤免疫逃逸。

后续实验证实，NRF2过度激活会转录上调自噬受体NBR1及核心自噬基因，触发MHC-Ⅰ的溶酶体选择性降解，不影响PD-L1与MHC-Ⅱ表达，最终导致肿瘤细胞抗原呈递障碍，CD8⁺ T细胞无法识别与杀伤肿瘤细胞。NRF2激活还会上调GPX4等抗铁死亡基因，增强PTEN缺失肿瘤的存活能力，且这一过程与MHC-Ⅰ降解相互独立。

在体内外验证中，NRF2特异性抑制剂ML385可有效恢复PTEN缺失的肿瘤细胞表面MHC-Ⅰ水平，恢复CD8⁺ T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能，逆转抗原呈递缺陷，提高免疫治疗对PTEN缺陷型肿瘤的疗效。在原位移植瘤与自发结直肠癌模型中，ML385联合抗PD-1治疗，相比单药显著抑制肿瘤生长、延长小鼠生存期，显著提升肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润与细胞毒性功能。

该研究表明，在MSS CRC中，PTEN缺失通过非经典的KEAP1—NRF2—自噬轴，导致MHC-Ⅰ选择性清除，从而逃避T细胞杀伤。NRF2活化还赋予肿瘤抗铁死亡能力。这不仅将PTEN与NRF2定位为预测免疫治疗疗效的生物标志物，更提出了一种可行的联合治疗策略，即NRF2抑制剂+抗PD-1，有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

（编译 赵可昕）