放射治疗肿瘤协作组(RTOG)9903长期试验结果显示，在头颈部鳞状细胞癌患者放疗期间加用促红细胞生成素(EPO)无益甚至可能有害。(Int J Rad Oncol Biol Phys.2015;91:907-915)

合并贫血的肿瘤患者比血红蛋白正常的患者过得更差。肿瘤低氧治疗(继RTOG 9903试验后的又一想法)可提高头颈部鳞癌患者的血红蛋白水平，并为肿瘤细胞提供更多氧气，同时可增强放疗的疗效。然而这些设想却并未取得成功。

最初的研究结果于2007年发表(Int J Rad Oncol Biol Phys.2007;69:1008-1017)，提出在明确放疗的基础上添加EPO并未改善生存结局。该文章的第一作者、加拿大魁北克市麦吉尔大学医疗中心George Shenouda博士表示，这一结果出乎意料，且由于EPO的潜在有害性使得研究不得不提前停止。、

许多社评作者也同意这一观点，根据临床前试验数据，他们得出结论，即EPO并不安全，肿瘤患者使用时需特别谨慎，尤其是正在进行有效治疗的患者。

这一开放标签随机Ⅲ期临床试验RTOG 9903纳入148例治疗前血红蛋白水平在9.0 g/dl～13.5 g/dl之间且PS评分0～2分的头颈部鳞癌患者。登记入组后，4例患者不合格，3例患者退出试验，最终剩下141例可评估患者。

所有患者均接受单纯放疗或放疗联合标准化疗，其中72例患者在放疗前7～10天开始接受40 000单位/周的EPO(促红细胞生成素，奥多生物技术公司)治疗，直至男性患者血红蛋白水平超过16 g/dl或女性超过14 g/dl。4次EPO给药后，患者的血红蛋白水平增加未超过1 g/dl，则提高EPO剂量至60 000单位/周。

研究中存活患者的中位随访时间为7.95年，而所有患者的中位随访时间为3.33年。尽管使用EPO后，患者的血红蛋白水平比基线值有所升高，但两组的研究结果并无显著差异，甚至未使用EPO治疗组有结果更好的趋势。不排除EPO可能存在有害作用。

EPO组5年局部复发率为46.2%(95%CI 34.5%～58.0%)，而非EPO组为39.4%(95%CI 27.7%～51.1%)。放疗+EPO对比放疗的多因素HR为1.40(95%CI 0.84～2.33，P=0.19)。化疗对局部复发率无影响。

EPO组5年局部无进展生存率为31.5%(95%CI 20.4%～42.6%)，而非EPO组为37.6%(95%CI 25.9%～49.4%)，HR=1.39(95%CI 0.94～2.05，P=0.09)。

EPO组5年总生存率为36.9%(95%CI 25.4%～48.4%)，而非EPO组为38.2%(95%CI 26.3%～50.1%)，HR=1.23(95%CI 0.83～1.82，P=0.31)。两组的远处转移率分别为15.6%(95%CI 7.0%～24.2%)和14.5%(95%CI 6.1%～22.9%)，HR=1.07(95%CI 0.46～2.50，P=0.88)。

Shenouda博士认为，认识到EPO是一种生长因子很重要，因此它可能加速肿瘤细胞生长，导致肿瘤控制率降低，尚需要严格设计的临床试验来解决如何处理肿瘤患者的贫血问题。

加利福尼亚州斯坦福大学放射肿瘤系的社评作者Todd A. Aguilera及Amato J.Giaccia指出，肿瘤缺氧早被公认为是放射治疗的敌人，而人们攻克它的有效能力却多年没有提高，现在看来，EPO可能是治疗缺氧的一个误区。尽管如此，有了这些警告后，他们仍认为缺氧是一个有吸引力的攻克目标。

Aguilera及Giaccia解释道，人们需要重新思考如何攻克缺氧，因为如何评估肿瘤缺氧、如何在治疗期间测量氧气通量以及如何有效低毒地进行治疗仍是一个大挑战。

此外，诸多生物学活性受缺氧的调节，部分可参与肿瘤的再氧合过程，可能会使结果适得其反。因此，未来治疗缺氧的靶点可能需放在特殊的低氧诱导因子，如调节代谢重排、生存、侵袭及转移因子。多靶点的治疗药物正在研发中且显示出希望，而下一步的挑战则是如何将它们与放疗整合在一起。

(编译 周婷 审校 饶洁)