美国加州大学Goodman等报告，PD-L1扩增一般发生在小部分恶性肿瘤中。即使在没有微卫星不稳定性、高PD-L1表达和高TMB的情况下，也需要对PD-L1扩增的癌症进行的大规模前瞻性研究，以确认对相关免疫检查点抑制剂的治疗反应。(JAMA Oncol. 2018年6月14日在线版 doi:10.1001/jamaoncol.2018.1701)

PD-L1表达是目前公认的免疫检查点抑制剂的疗效预测标志物，那么编码PD-L1蛋白的PD-L1基因扩增是否可以预测实体瘤接受免疫治疗的疗效?PD-L1基因扩增在实体瘤中的发生率是多少?

为了探讨实体瘤PD-L1扩增的发生率及其作为PD-1/PD-L1抑制剂疗效生物标志物的应用价值，该项回顾性研究纳入了118 187例覆盖多种实体瘤的肿瘤组织标本中检测PD-L1基因拷贝数的变异，评估PD-L1基因扩增率。研究对所有样本进行了全面的基因组分析以确定PD-L1扩增、微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷(TMB)。部分患者接受了抗PD-1/PD-L1的免疫治疗。采用FMI开发的FoundationOne和FoundationOne Heme进行全基因组测序。评估肿瘤组织中4种不同的基因变异类型，包括碱基置换，小的插入/缺失，重排和拷贝数变化;短片段变异包括碱基碱基置换和小的插入/缺失。PD-L1扩增定义为拷贝数≥6个，部分患者进行了PD-L1的免疫组化检查和浸润淋巴细胞检测。

结果显示，118 187份进行全基因组检测的肿瘤样本中，843份(0.7%)检测到PD-L1扩增。100多种不用组织学类型的实体瘤中检测到PD-L1基因拷贝数变异，其中PD-L1扩增率最高的肿瘤为肝细胞和胆管细胞混合癌(占样本的10.5%)，其他相对较高的瘤种包括乳腺癌(1.9%)、头颈部鳞癌(3.1%)、肺鳞癌(1.7%)、低分化的软组织肉瘤(3.9%)、甲状腺未分化癌(5.1%)、原发灶不明的鳞癌(2.0%)、鼻咽癌(5.1%)和肾肉瘤样癌(6.1%)。PD-L1拷贝数变异发生率低的瘤种包括结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。

大多数PD-L1扩增的肿瘤(84.8%)具有低至中等的TMB，15.2%的患者为高TMB。PD-L1扩增的肿瘤平均TMB为13.3mut/mb，中位TMB为6.3mut/mb;在PD-L1非扩增的肿瘤中，平均TMB和中位TMB分别为7.4mut/mb和3.6mut/mb。

MSI-H和PD-L1扩增并不互相排斥，741例PD-L1扩增患者进行了MSI状态检测，其中5例(0.7%)为MSI-H;103373例PD-L1非扩增患者进行了MSI状态检测，其中1435例(1.4%)为MSI-H。免疫组化分析显示，PD-L1扩增与PD-L1高表达无直接相关性。

13例PD-L1扩增患者中，9例(均为实体瘤患者)接受了免疫治疗，患者既往接受了中位四线治疗，其中5例患者接受了抗PD-1/L1单抗单药治疗，3例接受了抗PD-1/L1单抗联合其他研究药物，1例接受了抗PD-1/L1单抗+抗CTLA-4单抗治疗。客观缓解率为66.7%，中位PFS为15.2个月，中位OS尚未达到，治疗有反应的患者包括1例脑胶质瘤(PFS≥5.2个月)，2例头颈鳞癌(PFS≥9个月和15.2个月)，2例转移性基底细胞癌(PFS 3.8和≥24.1个月)，1例泌尿系统肿瘤(PFS≥17.8个月)。

该研究在大样本量覆盖不同瘤种的患者中检测了PD-L1基因拷贝数改变，变异率发生率较低(为0.7%)，覆盖多种不同的实体瘤，包括罕见肿瘤，如膀胱鳞癌、未分化的软组织肉瘤、肉瘤样肾细胞癌。PD-L1基因拷贝数改变与免疫检查点抑制剂治疗疗效相关。在PD-L1扩增肿瘤中，免疫治疗的有效率为66.7%(6/9例)。不过，该研究中，PD-L1扩增患者中接受免疫治疗的例数较少，这类患者接受免疫治疗的疗效还很难定论，需要前瞻性研究进一步证实PD-L1扩增的疗效预测作用，从而决定是否应常规行PD-L1基因扩增检测。

(编译 刘嘉寅 王冉)