免疫检查点抑制剂的出现，大大改观了多种肿瘤的治疗，但当前的免疫检查点抑制剂治疗只有小部分患者有效，大部分患者不能从中获益，提示肿瘤还有其他抑制免疫系统的手段未被发现。(Nat Immunol. 2018年6月18日在线版. doi: 10.1038/s41590-018-0132-0.)

TIGIT(Tcell Ig and ITIM domain)就是其中一个新发现的NK细胞和T细胞共有的抑制性受体，肿瘤细胞表面高表达的CD155一旦与NK和T细胞表面的TIGIT结合，免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用就被抑制。

已有临床前研究表明，阻断TIGIT与CD155结合，可逆转肿瘤内杀伤T细胞的耗竭，抑制肿瘤生长。提示开发靶向TIGIT的免疫检查点抑制剂或可弥补当前免疫检查点抑制剂治疗的不足。

此前有研究发现，肿瘤进展过程中，T细胞表面的TIGIT表达升高。该研究发现，与肿瘤周边的 NK 细胞相比，肿瘤组织内的 NK 细胞表面 TIGIT 更多。不过，同一患者肿瘤周边杀伤T细胞TIGIT表达与肿瘤组织内杀伤T细胞无差异。

肠癌和乳腺癌等4种肿瘤中，大量杀伤T细胞和辅助T细胞表面布满PD-1和CTLA-4，提示这些T细胞处于耗竭状态，被肿瘤压制了。只有小部分NK细胞表面有PD-1或CTLA-4，大部分NK细胞表面表达TIGIT，产生γ干扰素、肿瘤坏死因子等抗癌因子的能力显着下降，表现出凋亡状态，提示PD-1抗体或CTLA- 4 抗体治疗，可能不能恢复多数 NK 细胞的战斗力。那么如何拯救NK细胞呢?

既然TIGIT与NK细胞耗竭和肿瘤进展显著相关，那么清除TIGIT是否就能拯救NK细胞了?于是研究者将黑色素瘤细胞注射到Tigit基因缺失的小鼠体内，发现效果好得很，与Tigit基因正常的小鼠相比，Tigit缺陷小鼠出现肺转移的几率很低，总体存活率显著提高。

Tigit缺陷小鼠的肿瘤浸润杀伤性T细胞产生的肿瘤坏死因子增加，只有非常少的杀伤性T细胞表面表达PD-1，绝大部分NK细胞大量表达CD107a和肿瘤坏死因子等抗癌因子。研究者设法只把NK细胞的Tigit基因敲除掉，保留T细胞的TIGIT，还构建了T细胞缺陷的小鼠。发现即使没有T细胞，TIGIT抗体仍可逆转NK细胞耗竭，延缓肿瘤生长，缩小肿瘤体积。

这些研究结果提示，解除肿瘤细胞通过TIGIT对NK细胞和T细胞的抑制后，NK细胞发挥了非常重要的抗肿瘤作用，即使没有T细胞，NK细胞也可抗肿瘤。

研究者还发现，特异性解除NK细胞的Tigit基因后，不仅解放了NK细胞，肿瘤组织内表达TIGIT的杀伤性T细胞也显著减少 ，提示NK细胞耗竭带动杀伤性T细胞耗竭，解放了NK细胞也就解放了杀伤性T细胞。TIGIT抗体逆转杀伤性T细胞耗竭，这一作用是通过NK细胞实现的。

研究者用靶向TIGIT的抗体进行了研究，发现阻断TIGIT后，肿瘤体积缩小，实验模型存活期显著延长。大部分NK细胞和杀伤性T细胞均正常表达γ干扰素、肿瘤坏死因子等增强抗肿瘤能力的因子，提示NK细胞耗竭被TIGIT抗体成功逆转了，TIGIT抗体恢复了NK细胞和杀伤性T细胞的战斗力。

这在研究者构建了没有NK细胞的小鼠模型进行的研究进一步证实了，消除小鼠体内的NK细胞后，注射到小鼠体内的黑色素瘤细胞很快就发生了肺转移，大量杀伤性 T 细胞表达 PD-1，处于耗竭状态，只有少量杀伤性 T 细胞还能分泌抗癌因子。

沒有了NK細胞后，TIGIT抗体也不再有上述作用，没有了抗肿瘤效果，使用PD-1抗体效果也不佳，二者联用也不佳。该研究首次证实，NK细胞在TIGIT抗体治疗肿瘤过程中发挥重要作用，拯救耗竭的NK细胞非常重要。

还有一个重要性就是，越来越多研究证实，肿瘤突变负荷(TMB)是预测免疫检查点抑制剂治疗疗效的标志物，TMB高意味着肿瘤新抗原多，杀伤性T细胞发现肿瘤细胞的几率更大，对于TMB低的患者，因新抗原少，杀伤性T细胞难以识别肿瘤细胞，这些患者很难从免疫检查点抑制剂治疗中获益。

因NK细胞识别靶细胞是非特异性的，NK细胞识别肿瘤细胞不依赖新抗原，一旦NK细胞被拯救回来，即便TMB低，也一样可以对抗肿瘤，这是该研究发现的一个重要意义所在。若该研究结果在后续临床研究中得以证实，那么很多对现有免疫检查点抑制剂治疗无效的患者，可从联合TIGIT抗体治疗或新型免疫疗法治疗中获益。

(编译 田海军)