美国Dana-Farber癌症研究所Oxnard等报告，治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)时，EGFR T790M突变缺失导致的奥希替尼获得性耐药发生得较早，且有多种竞争性耐药机制参与。(JAMA Oncol. 2018年8月2日在线版 doi:10.1001/jamaoncol.2018.2969)

奥希替尼在全球范围内用于治疗EGFR T790M突变所致TKI耐药的NSCLC患者。而奥希替尼的获得性耐药也渐渐成为了新的临床挑战。为了探究奥希替尼获得性耐药的分子机制及其临床表现，研究者纳入试验队列(143例)和验证队列(110例)奥希替尼治疗的T790M突变所致EGFR TKI耐药NSCLC患者，对奥希替尼耐药后的肿瘤组织活检标本进行二代测序，并多次提取血浆游离DNA进行基因分型。

结果显示，试验队列143例患者中，41例(其中女性患者28例)在奥希替尼获得性耐药后进行了肿瘤组织活检标本的二代测序。其中，13例(32%)在耐药后仍携带T790M突变，9例(22%)发生了EGFR C797S突变。在余下28例(69%)发生T790M突变缺失的患者中，研究者检测到了多种竞争性耐药机制，如获得性KRAS突变、靶向基因融合等。

T790M突变缺失患者至治疗中断的时间更短(6.1个月 vs. 15.2个月)，提示这类患者可能治疗前就存在耐药克隆。对验证队列中110例患者的血浆游离DNA基因分型分析也证实了上述结果，并发现耐药时T790M突变缺失患者在接受1~3周奥希替尼治疗后EGFR驱动基因突变的降幅较低(降低：100% vs. 83%，P=0.01)。

(编译 张洁莹 审校 伍钢 孟睿)