近日，美国宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心肺癌免疫学转化中心获得美国国立癌症研究所(NCI)的一项新的项目资助，项目研究致力于提高抗击实体瘤的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的有效性。这笔1070万美元的拨款将用于支持未来五年的研究，评估肺癌和间皮瘤的CAR-T细胞疗法。

总体资助将包括三个相互关联的项目，所有这些项目将集中于探索在非小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤中，CAR-T细胞刺激其他免疫细胞如树突状细胞和T细胞对肿瘤作出反应的能力，即已知的旁观者效应(bystander effect)。

第一个项目是开展临床试验，探讨新设计的高效抗间皮素CAR-T细胞的治疗效果，试验评估靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)CAR-T细胞的安全性和有效性。前两项试验的结果将用于设计未来的第三项试验。目前，初步试验与制药巨头诺华合作进行，未来使用抗间皮素CAR-T细胞的试验将由宾大进行。

第二个项目将涉及跟踪CAR-T细胞及其对患者的影响。将尝试回答CAR-T细胞在体内的存活时间、去向何处以及是否可以激活其他T细胞反应等问题。

第三个项目将研究如何提高动物模型中CAR的有效性。由于并非所有肿瘤细胞上都有CAR靶标，因此找到触发患者自身免疫系统的方法以攻击CAR将会错过的肿瘤细胞是非常重要的。该项目还将探索将CAR与其他疗法相结合以提高疗效的方法。

宾夕法尼亚大学是CAR-T细胞疗法的先驱，参与该项目的宾夕法尼亚大学研究人员中就包括CAR-T领域公认的大咖Carl June等。几年前，宾夕法尼亚大学和诺华就开发了以meso为靶点的CAR-T疗法，而且meso CAR-T还是诺华针对实体瘤推出的第一个CAR-T产品，适应证包括卵巢癌、肺癌以及胰腺癌。

不同于普通T细胞通过T细胞受体(TCR)识别抗原，CAR-T是通过加入一段外源基因使T细胞表面表达CAR受体，在其引导下攻击目标细胞，只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，具有一定的局限性，不能有效浸润到肿瘤内部，因此在实体瘤上疗效不佳。

来自肿瘤细胞的细胞因子不平衡分泌是造成肿瘤CD8+ T细胞归巢不足的主要原因之一：实体瘤可分泌趋化因子如CXCL12和CXCL5，阻止CAR-T细胞抵达肿瘤，同时极少分泌帮助CAR-T细胞转运的CXCR3和CCR5配体。

此外，实体瘤在基质细胞中含有大量的肿瘤相关成纤维细胞。这些细胞通过分泌胶原蛋白，形成致密的肿瘤组织，导致肿瘤内异常升高的间质压，形成阻挡CAR-T细胞浸润的物理屏障。实体瘤内部普遍存在低pH、低氧、营养贫乏等不利于CAR-T细胞存活和活化的因素。

肿瘤微环境中富含调节性T细胞(Tregs)、髓系抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关中性粒细胞，通过分泌TGF-β、IL-10、硝酸、吲哚胺和双加氧酶2-3来促进肿瘤存活。

越来越多的针对实体瘤抗原的CAR-T 细胞疗法临床试验相继开展，包括通过靶向间皮素(meso)治疗胰腺癌，通过靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)治疗恶性胸膜间皮瘤，通过靶向神经节苷脂GD2治疗神经母细胞瘤，通过靶向癌胚抗原(CEA)治疗结直肠腺癌，通过靶向表皮生长因子受体(EGFR)治疗非小细胞肺癌，通过靶向δ样蛋白3(DLL3)治疗小细胞肺癌，通过靶向整合素相关蛋白(CD47)治疗卵巢癌和结肠直肠癌等。

CAR-T作为肿瘤免疫治疗领域的热门，全球科研机构及生物技术公司都对其倾注巨大的开发热情。全球范围内的CAR-T临床研究数量，中国已经超越美国位居第一。目前绝大部分实体瘤T细胞疗法还处于疗效初探阶段，只有约四分之一的T细胞疗法临床试验针对实体瘤。

随着针对实体瘤的CAR-T 细胞疗法临床试验的开展，以及对肿瘤微环境等影响因素的进一步研究，以及在更多联合疗法上的探索，如溶瘤病毒、PD-1/L1抗体等，CAR-T疗法在实体瘤中的应用将会得到拓展，有望如血液系统肿瘤一样取得治疗上的进步。

(编译 王楠)