美国Dana-Farber癌症研究所Hodi等报告的CheckMate 067研究4年随访结果显示，晚期黑色素瘤患者接受纳武单抗(Nivolumab)联合伊匹单抗(Ipilimumab)或纳武单抗单药一线治疗，可获得持久的、持续的生存获益。(Lancet Oncol.2018年10月22日在线版)

既往报道的Ⅲ期临床研究CheckMate 067结果显示，与单用伊匹单抗的晚期黑色素瘤患者相比，纳武单抗联合伊匹单抗或单用纳武单抗治疗的客观缓解、无进展生存期和总生存期均有显著改善。

这项Ⅲ期试验入组条件：年龄为18岁或以上，既往未经治疗的、无法切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤，已知BRAF V600突变状态，ECOG PS评分为0~1分。患者按1︰1︰1的比例随机分入纳武单抗联合伊匹单抗组(静脉注射纳武单抗 1 mg/kg联合伊匹单抗 3 mg/kg，每3周，共4次，继以每2周给予纳武单抗 3 mg/kg)，纳武单抗单药组(每2周给予纳武单抗 3 mg/kg联合安慰剂)，或伊匹单抗单药组(每3周给予伊匹单抗3 mg/kg，共4次，联合安慰剂)。

根据PD-L1状态、BRAF突变状态和转移后的分期进行分层。共同主要终点为无进展生存期和总生存期。对意向治疗人群进行有效性分析，对所有接受至少一剂研究药物的患者进行安全性评估。该研究在clinicaltrials.gov注册，编号为NCT01844505。

2013年7月3日至2014年3月31日，945例患者入选，随机分配到纳武单抗联合伊匹单抗组(314例)、纳武单抗组(316例)或伊匹单抗组(315例)。纳武单抗联合伊匹单抗组的中位随访时间为46.9个月，纳武单抗组为36.0个月，伊匹单抗组为18.6个月。

在最终患者入组和随机分组后至少48个月的随访中，纳武单抗联合伊匹单抗组的中位总生存期未达到，纳武单抗组为36.9个月，伊匹单抗组为19.9个月。联合用药组对比伊匹单抗组的死亡风险比为0.54(95%CI 0.44~0.67，P<0.0001)。纳武单抗对比伊匹单抗的死亡风险比为0.65(95%CI 0.53~0.79，P<0.0001)。

纳武单抗联合伊匹单抗组的中位无进展生存期为11.5个月，纳武单抗组为6.9个月，伊匹单抗组为2.9个月。联合用药对比伊匹单抗的无进展生存期风险比为0.42(95%CI 0.35~0.51，P<0.0001)，纳武单抗对比伊匹单抗的为0.53(95%CI 0.44~0.64，P<0.0001)。

报告治疗相关的3~4级不良事件的患者，在313例接受纳武单抗联合伊匹单抗治疗的患者中有185例(59%)，313例接受纳武单抗治疗的患者中有70例(22%)，311例接受伊匹单抗治疗的患者中有86例(28%)。

纳武单抗联合伊匹单抗治疗组(9%)和纳武单抗治疗组(3%)最常见的治疗相关3级不良事件是腹泻，伊匹单抗治疗组为结肠炎(7%);所有三组中最常见的4级不良事件是脂肪酶增高(联合用药组5%，纳武单抗组3%，伊匹单抗组1%)。4年随访未分析严重不良事件。

研究期间共有4例治疗相关死亡：纳武单抗联合伊匹单抗组2例(1例心肌病，1例肝坏死)，纳武单抗组1例(中性粒细胞减少)，伊匹单抗组1例(结肠穿孔)。自3年分析以来没有发生额外的治疗相关死亡。

(编译 何畅)