会上报告了乳腺癌全球性Ⅲ期临床研究SOLAR-1研究最新结果，治疗激素受体(HR)阳性HER2阴性晚期乳癌患者，特异性PI3Kα抑制剂Alpelisib可改善无进展生存。(摘要号LBA3_PR)

研究者指出，Alpelisib是首个在乳腺癌患者的基因组亚群中显示出疗效的药物，我们已经有了针对HER2蛋白的抗HER2靶向药物。但不同于黑色素瘤或肺癌，迄今为止，肿瘤基因组学的应用并未真正进入乳腺癌的实际治疗。

约40%的HR阳性乳腺癌患者存在PI3KCA突变，激活PI3K通路，可导致癌症进展和对内分泌治疗耐药。Alpelisib(BYL719)是一种具有α亚型特异性的口服PI3K抑制剂。

PI3K在乳腺癌中发生突变的是α亚型。之前的PI3K抑制剂针对所有四种亚型，因此引起多种毒性反应。关于Alpelisib的Ⅰ期临床试验初步结果显示，疗效良好，安全性可控。

研究详情

SOLAR-1试验随机选择572例HR阳性、HER2阴性绝经后女性或男性晚期乳腺癌患者，341例肿瘤组织检测出PI3KCA突变，患者随机分组分别接受口服Alpelisib (300 mg/d)或安慰剂加肌肉注射氟维司群(500 mg，每28天，第1周期的第1、15天)治疗。入组标准为：ECOG PS评分≤1分，既往接受过一线或多线内分泌治疗，且未接受过解救化疗。既往未接受过氟维司群(Faslodex)或任何PI3K、Akt或mTOR抑制剂治疗，未接受其他抗癌治疗。

结果显示，Alpelisib组PI3KCA突变患者的PFS几乎是安慰剂组患者的两倍。Alpelisib组的中位PFS为11.0个月，安慰剂组为5.7个月(HR=0.65，95%CI 0.50~1.25，P=0.00065)，中位随访时间为20.0个月。

有PI3KCA突变的晚期乳腺癌患者中(262例)，超过三分之一(36%)对Alpelisib联合氟维司群治疗有反应，而安慰剂加氟维司群组的总缓解率(ORR)为16%(P=0.0002)。在没有PI3KCA突变的患者中，局部评估的无进展生存的次要终点没有达到预设值(HR=0.85，95%CI 0.58~1.25;中位PFS：7.4 个月 vs. 5.6 个月)。

研究者表示，对于PI3KCA突变、HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，Alpelisib使延长预期寿命成为可能。不过目前随访时间尚短，尚不能确定OS是否有获益。但Alpelisib带来的PFS改善，将有望转化为OS改善。

Alpelisib最常见的不良反应是高血糖(可用二甲双胍治疗)、恶心、食欲减退和皮疹。未发生危及生命的或会影响生活质量的严重毒性，提示Alpelisib或宜优先于化疗给予患者。

评论和研究者说

有评论专家指出，针对这类患者，这是目前唯一显示PI3K抑制剂结合内分泌治疗有获益的临床研究。

下一步的关键问题是研究何时、以及如何将这种药物纳入当前治疗。是与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗联合使用，还是内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗进展后序贯使用。该研究的一个局限性是，只有少数患者接受了CDK4/6抑制剂的提前治疗。

研究者认为，该研究打开了乳腺癌临床基因组学研究的大门，因为它首次表明，基于患者肿瘤基因组谱的治疗可改善预后。预测该研究将对临床实践产生重大影响，必须对乳腺癌患者进行基因检测。评论专家认为，若PI3K抑制剂成为晚期乳腺癌患者的治疗选择，使用血浆样本(液体活检)评估PI3KCA突变将成为标准策略。

(编译 张朝蓬 审校 王永胜)