会上报告了靶向组合疗法Dabrafenib+Trametinib(Tafinlar+Mekinist)治疗黑色素瘤Ⅲ期临床研究COMBI-AD的更新数据。该组合疗法已于今年4月底获FDA批准，成为BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤术后治疗有显著临床受益的首个口服靶向组合疗法。

COMBI-AD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组870例已完成手术完全切除且未接受抗癌治疗的Ⅲ期BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤患者，评估了Dabrafenib(150 mg bid)+ Trametinib(2 mg qd)组合疗法(438例)或相应的安慰剂(432例)用于术后辅助治疗的疗效和安全性。

此前公布的中位随访2.8年的数据显示，该研究达到无复发生存(RFS)的主要终点。与安慰剂组相比，联合治疗组疾病复发或死亡风险降低53%(中位RFS：未达到 vs. 16.6个月，HR=0.47，95%CI 0.39-0.58，P<0.001);安慰剂组3年无复发生存率为39%，联合治疗组为58%。

联合治疗在所有患者亚组均表现出了RFS治疗受益，在关键次要终点OS方面也有改善(HR=0.57，95%CI 0.42-0.79，P=0.0006，未达预设有统计学意义的阈值)，在其他次要终点也表现出临床意义的改善，包括无远处转移生存率(DMFS：HR=0.51，95%CI 0.40-0.65)和无复发生存率(FFR：HR=0.47，95%CI 0.39-0.57)。

此次会上报告的数据显示，联合治疗组中位随访时间44个月，安慰剂组42个月;联合治疗组3年、4年无复发生存率分别为59%和54%，安慰剂组分别为40%和38%(HR=0.49，95%CI 0.40-0.59)。联合治疗在所有患者亚组均显示无复发生存受益，包括ⅢA、ⅢB、ⅢC期患者亚组。

联合治疗组预计1年、2年、3年、4年RFS均高于安慰剂组(1年：88% vs. 56%;2年：67% vs. 44%;3年：59% vs. 40%;4年：54% vs. 38%)。联合治疗组次要终点无远处转移生存率也有改善(HR=0.53，95%CI 0.42-0.67)。

据估计，全球每年确诊约20万例黑色素瘤新发病例，其中约半数携带BRAF突变。Ⅲ期黑色素瘤在手术切除后，可能仍有黑色素瘤细胞在体内残留，术后有很高的复发风险。对高危黑色素瘤患者给予辅助治疗，可帮助降低疾病复发风险。

Dabrafenib和Trametinib分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK信号级联通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员BRAF和MEK1/2，该信号通路的异常激活被认为在NSCLC、黑色素瘤及其他类型癌症的发病中发挥重要作用。

在美国，该组合已获批用于BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤术后辅助治疗以及BRAF V600E突变阳性NSCLC的治疗。Dabrafenib和Trametinib也已获全球60多个国家批准，分别作为单药疗法用于不可切除性或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤的治疗。

今年6月底，Array BioPharma公司的靶向组合疗法Binimetinib(Braftovi，一种MEK抑制剂)+ Encorafenib(Mektovi，一种BRAF抑制剂)获美国FDA批准，用于BRAF V600E/K突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗，晚期BRAF突变黑色素瘤市场可能出现细分。

(编译 张莹)