会上报告的KEYNOTE-181研究表明，帕博利珠单抗二线治疗可显著改善PD-L1 CPS≥10%的晚期食管癌患者的OS，且安全性更好。

我国是食管癌高发国家，我国食管癌新发和死亡病例占全球一半以上晚期食管癌缺乏有效的治疗手段，患者预后较差，免疫治疗有望为晚期食管癌带来新的希望。

KEYNOTE-028研究首次证实了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的疗效和安全性。Ⅱ期临床研究KEYNOTE-180进一步证实了帕博利珠单抗三线及以上治疗晚期食管癌的持续疗效及可控的不良反应。

KEYNOTE-181研究在更大样本量患者中，确立了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的地位：与标准化疗相比，帕博利珠单抗单药二线治疗PD-L1阳性(CPS≥10%)的晚期/转移性食管癌或食管胃结合部腺癌患者，可显著延长患者的总生存期。

该研究旨在在晚期或转移性食管鳞癌或腺癌/SiewertⅠ型食管胃结合部腺癌患者的二线治疗中，头对头比较帕博利珠单抗与研究者选择的化疗的疗效。研究共入组628例患者，按1:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗200 mg、每3周1次连续治疗2年，或研究者选择的化疗(包括紫杉醇、多西他赛或伊立替康)。其中鳞癌401例，PD-L1阳性(CPS≥10)的患者222例。主要研究终点为鳞癌患者、PD-L1阳性(CPS≥10)患者和意向性治疗(ITT)人群的 OS。次要终点为PFS、OS和安全性。

数据显示，帕博利珠单抗表现出了相当显著的疗效。OS方面，在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠单抗组显著优于化疗组，中位OS达到9.3个月，而化疗组仅为6.7 个月，死亡风险降低31%，差异达到统计学意义(HR=0.69，95%CI 0.52~0.93，P=0.0074);18个月的OS率也更优，为26%，化疗组为11%。

在食管鳞癌患者中，帕博利珠单抗组的OS也有临床意义上的改善，达到8.2个月，化疗组为7.1个月(HR=0.78，95%CI 0.63~0.96，P=0.0095);18个月的OS率两组分别为23%和12%。在ITT人群中，帕博利珠单抗组的OS较化疗组虽然无统计学差异(中位OS分别为7.1个月和7.1个月;HR=0.89，95%CI 0.75~1.05，P=0.0560)，但有临床获益的趋势，18个月的OS率分别为18%和10%。

ORR方面，帕博利珠单抗组也显著优于化疗组。在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠单抗组与化疗组的ORR分别为21.5%和6.1%;食管鳞癌患者中，两组分别为16.7%和7.4%;在ITT人群中，两组分别为13.1%和6.7%。PD-L1阳性的患者中位持续缓解时间(DOR)帕博利珠单抗组显著长于化疗组(9.3个月和7.7个月)，但在食管鳞癌和ITT人群中，帕博利珠单抗组中位DOR短于化疗组，但考虑到化疗组缓解人数较少，DOR的差异需在之后的研究进一步确认。

安全性方面，帕博利珠单抗组相比于化疗组，任意级别(64% vs 86%)或 3~5级不良事件 (18% vs 41%) 的发生率更低。帕博利珠单抗组与之前的研究相比，未发现新的不良事件。

KEYNOTE-181研究达到了主要的OS研究终点，这是PD-1单抗首次在食管癌免疫治疗中证实生存获益，验证了帕博利珠单抗在PD-L1阳性晚期食管癌患者中的疗效，且安全性良好，支持该药做为PD-L1阳性转移性食管癌的新的二线标准治疗。

免疫治疗在晚期食管癌患者中取得了有前景的研究进展，开启了晚期食管癌免疫治疗新时代。目前已有多项免疫治疗联合其他治疗用于晚期食管癌的研究正在进行中，如评价帕博利珠单抗联合化疗一线治疗的KEYNOTE-590，帕博利珠单抗联合放疗的Ⅰ期研究NCT02642809以及Ⅱ期研究NCT02830594、帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗或西妥昔单抗的研究、纳武利尤单抗联合伊匹单抗的研究，结果值得期待。

 (编译 张楠)