法国巴斯德研究院Albert等研究发现，常用的降糖药二肽基肽酶4抑制剂(DPP4i)也有抗肿瘤作用，可招募免疫细胞进入肿瘤，抑制多种肿瘤生长。(Nature Immunol. 2019，20: 257–264)

此前研究数据显示，多种肿瘤内均可观察到DDP4水平的升高，而DDP4水平升高与较低总生存率相关。于是研究者用现成的DDP4抑制剂DDP4i(已有多种药物获批)给小鼠使用，将肝癌、乳腺癌和前列腺癌细胞接种到小鼠皮下，构建了不同肿瘤的小鼠模型，小鼠饮食中加入了1.1%的DDP4i，以正常喂养小鼠为对照。

结果发现，DDP4i治疗可控制多种肿瘤生长，在肝癌和乳腺癌中，DDP4i治疗未让T细胞和NK细胞及中性粒细胞水平显著改变，肿瘤部位嗜酸性粒细胞水平是对照组的两倍。耗竭嗜酸性粒细胞后，DDP4i治疗便不能抑制肿瘤生长了。

研究发现，DPP4i治疗后，肝癌细胞嗜酸性过氧化物酶和嗜酸性阳离子蛋白水平升高，而使用拮抗剂抑制脱粒作用后，DPP4i对肿瘤的治疗作用被消除，提示嗜酸性粒细胞是通过脱粒作用来抑制肿瘤生长的。进一步研究发现，趋化因子CCL11和白细胞介素-33(IL-33)表达显著增加。

给小鼠静脉注射CCL11，可引起嗜酸性粒细胞在肿瘤部位的聚集。而若使用抗体中和CCL11，DDP4i对肿瘤的抑制作用也就消失，提示CCL11是DPP4i抗肿瘤通路的关键一环。

瘤内注射IL-33可提高CCL11水平，黑色素瘤小鼠模型中，IL-33水平较低，治疗效果不佳，但若使黑色素瘤细胞表达高水平IL-33，DDP4i治疗效果增强，肿瘤缩小近一半。若阻断IL-33或IL-33受体缺失，会削减DDP4i的治疗效果，提示IL-33与DDP4i的抗肿瘤作用相关。 (编译 谭进勇)