中国香港中文大学莫树锦教授等主导的KEYNOTE-024研究日前在《柳叶刀》杂志正式发表，该研究确立了帕博利珠单抗在PD-L1表达≥50%的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的地位。此前，该研究在2018年ASCO大会上进行了报告。(Lancet. 2019 年4月4日在线版)

吴一龙教授评论指出，PD-L1阳性表达TPS评分≥50%，帕博利珠单抗单药大大优于化疗;阳性表达在1%～49%的患者，帕博利珠单抗可以和化疗平起平坐，该研究是改变临床实践的研究。中国患者数据值得期待。

Ⅰ期研究KEYNOTE-001和Ⅱ、Ⅲ期研究KEYNOTE-010已经确立了PD-L1表达与帕博利珠单抗治疗获益的相关性。Ⅲ期随机研究KEYNOTE-024研究入组305例PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者，头对头比较了帕博利珠单抗与含铂两药化疗的疗效。结果显示，帕博利珠单抗的PFS和OS均显著优于化疗，mPFS分别为10.3 个月和6.0个月，mOS分别为30.0个月和14.2个月。全球、随机、开放标签Ⅲ期KEYNOTE-042研究入组PD-L1 TPS评分≥1%的晚期NSCLC患者，对比了帕博利珠单抗单药和含铂双药化疗，目前报告的是该研究第二次中期分析结果。

KEYNOTE-042研究入组年龄≥18岁EGFR突变阴性或ALK重排阴性局部晚期或转移性NSCLC患者，至少有一个可测量病灶，在局部晚期或转移性疾病阶段未接受过系统性治疗，ECOG PS评分0～1分，预计生存时间超过3个月，PD-L1 TPS 评分≥1%。

入组患者随机按1∶1分配接受帕博利珠单抗 200 mg治疗或研究者选择的化疗方案，卡铂联合紫杉醇或培美曲塞;所有研究药物的治疗周期均为3周。所有患者治疗直至影像学进展、不可耐受的毒性、研究者决定停止治疗或患者要求退出。帕博利珠单抗最多治疗35周期，化疗组最多治疗6个周期。分配接受培美曲塞化疗的非鳞NSCLC患者可以选择接受培美曲塞单药维持治疗。研究的主要终点为PD-L1 TPS≥50%患者的OS;次要终点为PD-L1 TPS≥1%患者的OS、PD-L1 TPS≥50%和≥1%患者的PFS。

所有研究中心共有3428例患者筛查入组，3019例患者有组织标本可进行PD-L1表达分析，其中1978例(66%)患者的TPS评分≥1%，包括922例(31%)患者的TPS评分≥50%。共1275例患者参与随机分配，最终意向性人群1274例，两组各637例。

截至2018年2月26日，总体人群的中位随访时间为12.8个月。636例接受帕博利珠单抗治疗的患者中，87例仍在治疗;615例接受化疗的患者中，30例在接受培美曲塞维持治疗。在研究药物进展后，帕博利珠单抗组和化疗组分别有240例和282例患者接受了至少一线的后续抗肿瘤治疗，其中两组分别有19例和126例患者接受了后续的免疫治疗。

在TPS≥50%的患者中，356例死亡，帕博利珠单抗组和化疗组的生存期具有显著差异，mOS分别为20.0个月和12.2个月;进一步分析，TPS≥20%的患者，两组OS仍具有显著差异，mOS分别为17.7个月和13.0个月;此外，在TPS≥1%的患者，两组差异仍具有统计学意义，mOS分别为16.7 个月和12.1个月。

TPS≥50%的患者中，两组的2年生存率分别为45%和30%;TPS≥20%的患者中，2年生存率分别为41%和30%;TPS≥1%的患者中，2年生存率分别为39%和28%。亚组分析显示，在大多数的亚组中观察到帕博利珠单抗治疗的生存获益。在既定的探索性亚组分析中，TPS 1%～49%人群，两组的生存期相似，帕博利珠单抗组和化疗组的mOS分别为13.4个月和12.1个月。

PFS分析显示，在TPS≥50%的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组的mPFS分别为7.1个月和6.4个月;在TPS≥20%的患者中，两组的mPFS分别为6.2个月和6.6个月;在TPS≥1%的患者中，两组的mPFS分别为5.4个月和6.5个月。

在PD-L1 TPS≥50%的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组分别有118例(39%)和96例(32%)患者对治疗有反应;PD-L1 TPS≥20%的患者中，两组治疗有反应人群分别为138例(33%)和117例(29%);PD-L1 TPS≥1%的患者中，两组治疗有反应人群分别为174例(27%)和169例(27%)。在所有TPS人群中，帕博利珠单抗组的中位疗效持续时间为20.2个月，而化疗组中，TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者，中位疗效持续时间分别为10.8个月、8.3个月和8.3个月。

安全性分析显示，帕博利珠单抗组和化疗组任意级别的治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为63%和90%。3级或以上的TRAE发生率分别为18%和41%;因TRAE导致死亡的患者两组均为2%。最常见的TRAE对比，帕博利珠单抗组为甲状腺功能减低(11%)，化疗组为贫血(37%)。

在EGFR/ALK野生型TPS评分≥1%的局部晚期或转移性NSCLC患者中，帕博利珠单抗对比化疗，可显著延长患者OS，且安全性更优。KEYNOTE-042研究以OS作为主要终点，进一步证实了帕博利珠单抗用于PD-L1高表达患者的一线治疗地位，且为PD-L1相对低表达患者，也提供了一个合理的治疗选择。

(编译 胡永君 张敬泽)