意大利研究者Ciardiello等报告，免疫治疗联合靶向治疗三线治疗化疗难治性转移性结直肠癌(CRC)和微卫星稳定性疾病患者不优于标准治疗。PD-L1抑制剂Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib对比瑞戈非尼的中位总生存分别为8.9个月和8.5个月。(Lancet Oncol. 2019年4月16日在线版)

微卫星稳定的转移性结直肠癌通常对免疫治疗无效。为了评估Aezolizumab联合Cobimetinib的疗效，该项国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究(IMblaze 370)入组无法切除的局部晚期或转移性结直肠癌成人患者(ECOG PS 0~1分，且既往至少接受过两种方案化疗后疾病进展或不耐受)，按照2︰1︰1的比例分入Atezolizumab(840 mg)联合Cobimetinib(60 mg)组、Atezolizumab单药(1200 mg)组或瑞格非尼(160 mg)组，分层因素包括RAS状态(野生型 vs. 突变型)和诊断后首次转移的时间(<18个月 vs. ≥18个月)。高微卫星不稳定性患者不超过5%。

结果显示，截至2018年3月9日，中位随访7.3个月。Atezolizumab联合cobimetinib组、Atezolizumab组和瑞戈非尼组分别有患者183例、90例和90例，中位OS分别为8.87个月(HR=1.00，95%Cl 0.73~1.38，P=0.99)、7.10个月(HR=1.19，95%Cl 0.83~1.71，P=0.34)和8.51个月。

3~4级不良事件发生率分别为61%、31%和58%，严重不良事件发生率分别为40%、17%和23%。联合治疗组中最常见的全因3~4级不良事件为腹泻(11%)、贫血(6%)、血肌酸磷酸激酶增加(7%)和疲劳(4%)。联合组(败血症)和瑞戈非尼组(肠穿孔)各发生1例治疗相关死亡。

有评论者指出，该研究可能打破了“MEK抑制能克服微卫星稳定性CRC患者的免疫耐受”的希冀。MEK抑制的免疫调节模式实际上并不固定，这可能是该试验结果阴性的原因。此外，该研究还缺乏生物标志物策略的加持。 (编译 刘铭)