以色列魏茨曼科学研究院Samuels与美国国家癌症研究所Ruppin联合研究团队发现，在黑色素瘤中，肿瘤内异质性(ITH)越高，免疫系统抗癌的能力就越容易被抑制，肿瘤进展就更快。

研究者发现，在黑色素瘤中，相比于肿瘤突变负荷(TMB)等因素，肿瘤内异质性对免疫治疗的效果影响更大。甚至肿瘤内异质性对免疫治疗疗效的预测，比TMB更好。(Cell. 2019, 179: 219-235.e21. doi: 10.1016/j.cell.2019.08.032)

肿瘤免疫治疗领域有个重要的假设，那就是肿瘤突变负荷TMB越大，新抗原就越多，肿瘤免疫原性就越强，TMB越高，免疫治疗效果可能更好。近年一些研究也确实证实，TMB高与免疫检查点抑制剂治疗效果好相关。去年，全球首个Ⅲ期前瞻性临床研究表明，TMB可作为免疫治疗疗效的预测指标。不过，很多研究者也观察到，TMB高的患者对免疫治疗的反应也不一致，很多TMB低的患者对免疫治疗也有反应。

研究者注意到，最近有些研究发现肿瘤内的异质性(ITH)可能会影响免疫系统对它的监视。肿瘤内的异质性实际上是肿瘤细胞在分裂增殖的过程中，它们的后代在基因上会与前面的肿瘤细胞出现差异，这就是肿瘤的进化，是肿瘤细胞的之间的遗传多样性。

TMB和肿瘤异质性还是有区别的，有些TMB很高的肿瘤异质性可能很低;而一个异质性很高的肿瘤也可以有很低TMB。已经有一些研究观察到肿瘤内异质性低与患者预后好之间存在相关性，提示肿瘤异质性与肿瘤的免疫监视高度相关。

研究者在现有的TCGA数据库中做了初步分析，发现对于黑色素瘤患者而言，患者的TMB和基因的拷贝数变异，作为单一预测因子，与患者的生存没有相关性，但肿瘤异质性低的患者，生存期明显好于异质性高者，与之前研究结果一致。进一步分析发现，异质性高且TMB或拷贝数变异低的患者，生存最差，校正潜在的混杂因素后，这种相关性依然存在，提示肿瘤异质性对患者的生存影响值得深入研究。

研究者用适度的紫外线(UVB)照射一个黑色素瘤细胞系，照完后做全外显子测序。结果和预料的一样，照射后的黑色素瘤细胞的TMB升高，异质性也升高了。不过，经过紫外线照射的细胞在培养皿里的生长速度却变慢了。

研究者发现，异质性低更容易被免疫系统排斥。那些单克隆癌细胞形成的肿瘤，T细胞浸润更多，T细胞也更活跃，甚至连有免疫抑制功能的调节T细胞都变少。相比于异质性低的肿瘤而言，异质性高的肿瘤由于新抗原被“被稀释”，就变得没有免疫原性。

研究者们分析了经过PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂体治疗的患者生存率，发现患者生存率与肿瘤的异质性密切显著相关，而TMB没有显著相关性。该研究表明，肿瘤异质性是个很好的预测黑色素瘤疗效的标志物，且可与TMB联合使用。

 (编译 王宇)