德国研究者Revia等报告，KDM6A是胃肠肿瘤中一种重要的肿瘤抑制因子，充当了mTORC1信号传导的表观遗传开关。KDM6A缺陷型肿瘤接受mTORC1抑制剂有获益。(Gut. 2021年9月11日在线版 DOI: 10.1136/gutjnl-2021-325405)

人类肿瘤的大规模基因组测序工作显示，表观遗传修饰是人类癌症中最常发生的基因突变类型之一。然而，这些突变如何驱动肿瘤发展和肿瘤进展在很大程度上仍未知。为了明确组蛋白去甲基化酶KDM6A在胃肠道癌症(如肝癌和胰腺癌)中的功能，该项在肝癌患者中进行的遗传改变和KDM6A表达分析，使用有KDM6A缺陷的肝癌和胰腺癌的遗传小鼠模型，进行转录组学和表观遗传学分析，并分析了体内和体外药物治疗的作用。

结果显示，在30%的肝癌患者中，KDM6A表达缺失。KDM6A缺失显著加速了肝癌和胰腺癌小鼠模型中的肿瘤发展。KDM6A缺陷型肿瘤的mTORC1信号传导被过度激活，而在已建立的、下调mTORC1活性以减缓肿瘤进展的、KDM6A缺陷型肿瘤中，内源性KDM6A经RNAi诱导可重新表达。全基因组转录组学和表观遗传学分析显示，KDM6A可直接结合mTORC1关键的负调节因子(如Deptor)，随后通过表观遗传重构进行转录激活。体外和体内遗传上位性实验显示，在KDM6A依赖性肿瘤抑制中Deptor和mTORC1发挥关键性作用。重要的是，KDM6A在人类肿瘤中的表达与mTORC1活性相关，而KDM6A缺陷型肿瘤可增高对mTORC1抑制的敏感性。

(编译 何思成)