上海市肺科医院周彩存教授等报告的CameL-sq研究显示，相比化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗作为晚期肺鳞癌患者一线治疗的方案，显著改善患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。研究还创新地使用了治疗期血清肿瘤突变负荷(bTMB)及动态bTMB(∆bTMB=治疗期bTMB-治疗前bTMB)作为检测指标。结果表明，bTMB和及∆bTMB均可有效预测晚期肺鳞癌患者卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效。(Mol Cancer. 2022 Jan 3;21(1):4. DOI: 10.1186/s12943-021-01479-4)

该研究(NCT03668496)是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗中的有效性和安全性。研究入组病理确认为ⅢB~Ⅳ期，且之前未进行过全身治疗，也无EGFR敏感突变或者ALK相关的基因组变异的389例肺鳞癌患者，随机分组给予卡瑞利珠单抗联合化疗(193例)或安慰剂加化疗(196例)治疗。共270例患者收集了基线的肿瘤组织样本和基线血(卡瑞利珠单抗联合化疗134例，化疗136例)样本及245例治疗期外周血样本，纳入生物标志物研究分析，探讨治疗前组织样本TMB(tTMB)、治疗前bTMB、治疗期bTMB 和动态∆bTMB对晚期肺鳞癌患者卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效预测价值。

为更好地体现bTMB预测预后的价值，将bTMB值≥75%的组定义为高bTMB组，bTMB值<75%的组定义为低bTMB组。在卡瑞利珠单抗联合化疗组中，CR+PR患者的治疗期bTMB显著低于SD+PD患者。治疗期bTMB低的患者，其ORR显著高于治疗期bTMB高的患者(73.8% vs 27.8%)，其PFS (中位数：9.1个月 vs 4.1 个月，HR=0.190)和OS(中位数 未达到 vs 8.0个月，HR=0.144)也显著延长。经过临床信息/治疗前tTMB和治疗前bTMB的多因素校正后，治疗期bTMB仍与PFS(HR=0.189，95%CI 0.101~0.358，P<0.001)和OS(HR=0.152，95%CI 0.075~0.308，P<0.001)独立相关。然而在化疗组，治疗期bTMB与ORR和PFS均无相关性。这些结果提示，治疗前tTMB和bTMB不能很好地预测卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效和预后，而治疗期的bTMB则可很好地预测卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效和预后。

进一步研究发现，动态bTMB(∆bTMB=治疗期bTMB-治疗前bTMB)也可预测免疫治疗联合化疗的疗效和预后。bTMB增加或不变的患者(∆bTMB ≥0)，其PFS(4.5个月 vs 8.5个月;HR=2.545，P<0.001)和OS(9.0个月vs 未达到;HR=4.199，P=0.201)均显著较短。尽管∆bTMB与治疗期bTMB有显著相关性(Spearman相关，r=0.849，P<0.001)，但将∆bTMB与治疗期bTMB联合进行生存分析时发现它们可互补地、非重复地预测疗效。具体为，治疗期bTMB低且∆bTMB <0的患者PFS和OS最长，治疗期bTMB低且∆bTMB <0或∆bTMB≥0的患者PFS和OS居中，治疗期bTMB高且∆bTMB≥0的患者PFS和OS最短。

考虑到治疗期bTMB和肿瘤负荷之间的相关性，研究者又进一步探索了治疗期bTMB能否区分最初放疗SD但最终获益于免疫治疗的人群。对卡瑞利珠单抗联合化疗组中48例初始放疗SD患者进行分析发现，治疗期bTMB高的患者其PFS(中位数：4.1个月 vs 5.6个月;HR=2.861，P=0.002)和OS(中位数：7.8个月 vs 18.2个月;HR=3.546，P=0.001)均显著较短。对于20例初始放疗SD，但最佳评效为PR的患者，其治疗期bTMB明显低于其对应的基线bTMB，治疗期bTMB≥75%的比例也低于最佳评效为SD的人群(10.0% vs 32.1%)。

该研究bTMB及∆bTMB的分析数据，首次报告了治疗期bTMB与卡瑞利珠单抗联合化疗的ORR/PFS/OS的显著相关性，及动态∆bTMB对此的补充和非重复性预测效果。此外，治疗期bTMB还能从放疗SD的患者中，鉴定出可在卡瑞利珠单抗联合化疗治疗中长期获益的人群。研究提示，对于晚期肺鳞癌患者，治疗期bTMB可作为预测免疫治疗疗效和预后的有效分子标志物。 (编译 韩佳)