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伴有CNS转移的黑色素瘤 阿替利珠单抗、Vemurafenib和Cobimetinib联合方案有前景

作者: 来源: 发布时间:2022-09-26

瑞士苏黎世大学医院Dummer等报告的一项多中心、开放标签、单组、Ⅱ期研究(TRICOTEL)显示,在伴有中枢神经系统(CNS)转移的BRAF V600突变黑色素瘤患者中,将阿替利珠单抗与Vemurafenib、Cobimetinib联合使用可产生有前途的颅内活性。(Lancet Oncol. 2022年8月5日在线版)

靶向治疗和免疫治疗在CNS转移的黑色素瘤中显示出颅内活性,但仍有未满足的需求,特别是对于有症状的CNS转移的患者。该研究的目的是评估阿替利珠单抗联合Cobimetinib或Vemurafenib联合Cobimetinib治疗CNS转移性黑色素瘤的疗效。

TRICOTEL是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期研究,涉及两个队列:BRAF V600野生型队列和BRAF V600突变阳性队列,在巴西、法国、德国、匈牙利、意大利、西班牙和瑞士的21家医院和肿瘤中心招募患者。

符合条件的患者年龄为18岁或以上,既往未接受治疗的转移性黑色素瘤,至少在一个维度上CNS转移灶直径大于或等于5 mm,ECOG PS为2或以下。在BRAF V600野生型队列中,患者接受静脉输注阿替利珠单抗(840 mg,d1、15,28天为一个周期)+口服Cobimetinib(60 mg,每天一次,d1~21)。

BRAF V600突变阳性队列患者接受静脉输注阿替利珠单抗(840 mg,d1、15,28天为一个周期)+口服Vemurafenib(720 mg,每天两次)+口服Cobimetinib(60 mg,每天一次,d1~21);阿替利珠单抗在第1周期停用。治疗持续到疾病进展、出现毒性或死亡。

主要结局为至少间隔4周的颅内客观缓解率,由独立评审委员会(IRC)使用改良的实体肿瘤缓解评价标准1.1版进行评估。由于BRAF V600野生型队列的提前关闭,该队列没有进行IRC评估颅内客观缓解率的主要终点,取而代之的是研究者评估的颅内客观缓解率。对所有接受至少一剂研究药物的患者进行疗效和安全性分析。该试验已关闭入组,并已在clinicaltrials.gov上注册,编号为NCT03625141。

2018年12月13日至2020年12月7日,65例患者入组BRAF V600突变阳性队列,BRAF V600野生型队列在15例患者入组后提前关闭。BRAF V600突变阳性队列的中位随访时间为9.7个月(IQR:6.3~15.0个月),BRAF V600野生型队列的中位随访时间为6.2个月(IQR:3.5~23.0个月)。经IRC评估,BRAF V600突变阳性队列的颅内客观缓解率为42%(95%CI 29%~54%);经研究者评估,BRAF V600野生型队列的颅内客观缓解率为27%(95%CI 8%~55%)。

在BRAF V600突变阳性队列中,接受阿替利珠单抗+Vemurafenib+Cobimetinib治疗的60例患者中,有41例(68%)发生治疗相关的3级或更严重的不良事件,最常见的是脂肪酶升高(15例,25%)和血肌酸磷酸激酶升高(10例,17%)。在BRAF V600野生型队列研究中,接受阿替利珠单抗+Cobimetinib治疗的15例患者中,有8例(53%)出现与治疗相关的3级或更严重的不良事件,最常见的是贫血(2例,13%)和痤疮样皮炎(2例,13%)。

在BRAF V600突变阳性队列中,60例患者中有14例(23%)发生治疗相关的严重不良事件;在BRAF V600野生型队列中,15例患者中有2例(13%)发生治疗相关的严重不良事件。BRAF V600突变阳性队列中发生1例死亡(边缘系统脑炎),被认为与阿替利珠单抗治疗有关。

(编译 曹晓敏)