美国堪萨斯大学医学中心Sharma等报告的一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验(S1416)显示，在顺铂中加入Veliparib可显著改善转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存期，但并未改善非BRCA样(non-BRCA-like)转移性乳腺癌患者的无进展生存期。宜在BRCA样三阴性乳腺癌中进一步探索PARP抑制剂联合铂基化疗的应用。(Lancet Oncol. 2023年1月6日在线版)

多(adp-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂对种系BRCA1或BRCA2(BRCA1/2)突变相关的转移性乳腺癌有效。然而，评估PARP抑制剂加铂基化疗治疗种系BRCA1/2野生型三阴性乳腺癌的研究很少。

很大一部分种系BRCA1/2野生型三阴性乳腺癌显示同源重组缺陷(HRD)，导致BRCA样表型，可能导致对PARP抑制剂敏感。S1416试验评估了顺铂联合PARP抑制剂Veliparib在三种预先确定的转移性乳腺癌组中的疗效：种系BRCA1/2突变、BRCA样和非BRCA样。

S1416是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，在美国154个社区和学术临床中心进行。符合条件的患者为18岁或以上，患有转移性或复发性三阴性乳腺癌或种系BRCA1/2相关的转移性或复发性乳腺癌，ECOG PS为0~2，并且接受了最多一线治疗的转移性疾病化疗。患者按照1︰1的比例被随机分配接受静脉给药顺铂(75 mg/m2，第1天)联合Veliparib或匹配的安慰剂(300 mg口服，每天两次，第1~14天)，21天为一个周期。

经随机分配后后，集中检测将患者分为突变或野生型种系BRCA1/2。建立了一个先验的生物标志物小组，用于将具有野生型种系BRCA1/2的患者分为BRCA样表型组和非BRCA样表型组，BRCA样状态基于至少一种生物标志物：基因组不稳定性评分(≥42)、体细胞BRCA1/2突变、BRCA1启动子甲基化或非BRCA1/2同源重组修复种系突变。

主要终点是研究者评估的无进展生存期，分别分析三个预定义的生物标志物组，每个分析都有预先指定的α值。疗效分析在意向治疗人群中进行，并纳入所有符合条件的患者。治疗毒性的安全性分析包括所有接受至少一剂Veliparib或安慰剂的患者。该研究正在进行中。

2016年7月7日至2019年6月15日，335例患者被招募入组并随机分配。320例患者(162例接受顺铂联合Veliparib治疗，均为女性;顺铂加安慰剂组158例，女性157例，男性1例)符合疗效评价。247例患者被分为三个生物标志物组：种系BRCA1/2突变(37例)，BRCA样(101例)和非BRCA样(109例)。73例患者因缺少生物标志物信息无法分类。

中位随访11.1个月(IQR：5.6~20.8个月)。在种系BRCA1/2突变组中，顺铂+Veliparib组的中位无进展生存期为6.2个月(95%CI 2.3~9.2个月)，顺铂+安慰剂组的为6.4个月(95%CI 4.3~8.2个月;HR=0.79，95%CI 0.38~1.67，P=0.54)。在BRCA样组中，顺铂+Veliparib组的中位无进展生存期为5.9个月(95%CI 4.3~7.8个月)，而顺铂+安慰剂组的为4.2个月(95%CI 2.3~5.0个月;HR=0.57，95%CI 0.37~0.88，P=0.010)。

在非BRCA样组中，顺铂+Veliparib组的中位无进展生存期为4.0个月(95%CI 2.5~4.7个月)，而顺铂+安慰剂组的为3.0个月(95%CI 2.2~4.4个月;HR=0.89，95%CI 0.60~1.33，P=0.57)。

治疗引起的最常见的3级或更严重不良事件为中性粒细胞减少(顺铂+Veliparib组155例患者中有71例，顺铂+安慰剂组147例患者中有29例)、白细胞减少(42例 vs. 11例)、贫血(35例vs. 12例)和血小板减少(29例 vs. 4例)。

顺铂+Veliparib组发生48例(31%)治疗引起的严重不良事件，顺铂+安慰剂组发生53例(36%)。治疗相关不良事件导致顺铂+Veliparib组的1例患者死亡(脓毒症)，顺铂+安慰剂组的1例患者死亡(既往多柔比星暴露导致心力衰竭加顺铂导致的急性肾损伤)。 (编译 李友伟)