西班牙研究者Paz-Ares等报告的Ⅰ期研究显示，靶向DLL3和CD3的双特异性抗体Tarlatamab使1/4的晚期小细胞肺癌(SCLC)患者获得了持久缓解，且逾半数患者实现了疾病控制。(J Clin Oncol. 2023年1月23日在线版)

Notch信号通路调节SCLC的神经内分泌分化。抑制性DLL3在多达85%的SCLC细胞表面异常表达，但在正常细胞中不表达，这使它成为一个有吸引力的治疗靶点。该项多国、开放标签、剂量递增Ⅰ期试验纳入至少一种含铂方案治疗后复发的/难治性SCLC患者，给予Tarlatamab从0.003 mg q14至100 mg q14的剂量递增方案，治疗持续到疾病恶化或出现不可接受的毒性作用。主要终点为安全性相关结局的综合评估。次要终点为抗肿瘤活性，包括缓解率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

在107例复发/难治性SCLC患者中，剂量探索组73例(0.003~100 mg)，剂量扩展组34例(100 mg)。患者既往治疗线数中位值为2，其中49.5%的患者接受过PD-1/L1抑制剂。

客观缓解率为23.4%，包括2例完全缓解和23例部分缓解。中位缓解时间为12.3个月(95%CI 6.6~14.9个月)，疾病控制率(DCR)为51.4%(95%CI 41.5%~61.2%)。中位PFS为3.7个月(95%CI 2.1~5.4个月)，中位OS为13.2个月(95%CI 10.5个月~未到达)。39例患者的肿瘤缩减至少30%。最长的缓解持续时间为14.9个月。

安全性分析显示，97例(90.7%)至少有1例次治疗相关不良事件(TRAE)，33例(30.8%)患者有≥3级TRAE，包括1例致命性肺炎。56例(52%)出现细胞因子释放综合征(CRS)，其中1例为3级。最大耐受剂量未达到。

Fox Chase癌症中心的Borghae也参与了该研究，他表示：该研究结果为后续研究的开展提供了基础。虽然这种药物确实存在一些严重的不良事件，需要仔细考虑并与患者讨论其应用，但从抗瘤活性的角度来看，缓解及其持久性仍令人鼓舞。不过，现在还是初步的生物标志物分析数据，无法知道该药物的活性是否局限于表达DLL3的肿瘤患者或更大范围的SCLC患者群体。

(编译 付博雄)