美国癌症研究协会(AACR)年会上，AEGEAN研究作为首个公布结果的“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗模式的Ⅲ期研究进行了报告，研究针对Ⅱ~ⅢB期手术可切除NSCLC患者，采用术前4个疗程新辅助免疫及术后12个疗程辅助免疫治疗方案，为围术期免疫治疗提供新的思路。

AEGEAN 研究(NCT03800134)是一项国际多中心随机对照双盲Ⅲ期临床试验，旨在评估无EGFR及ALK突变可切除 ⅡA~ⅢB(N2)期NSCLC患者使用度伐利尤单抗进行“新辅助免疫治疗+手术切除+术后辅助免疫治疗”方案的疗效与安全性。

研究共纳入802例患者，1∶1随机分配至试验组和对照组(试验组：新辅助治疗度伐利尤单抗1500 mg+含铂双药化疗Q3W，持续4疗程，辅助治疗度伐利尤单抗1500 mg Q4W，持续12疗程;对照组：新辅助治疗安慰剂+化疗，辅助治疗安慰剂)。分层因素为疾病分期和PD-L1表达情况，研究主要终点为 pCR 及 EFS，关键次要终点为 MPR、OS、DFS、安全性和生活质量。

在首次计划的EFS中期分析中，中位随访时间为11.7个月，数据截至2022年11月10日。试验组和对照组mITT人群分别入组366例和374例患者，最短随访时间为6.7个月。

在新辅助治疗阶段，试验组和对照组分别有100%和99.2%的患者接受治疗，其中完成4周期化疗的患者分别为84.7%和87.2%，完成4周期度伐利尤单抗/安慰剂的患者分别为86.9%和88.5%;在手术治疗阶段，进行手术的患者分别为80.6%和80.7%，其中完成手术的患者分别为77.6%和76.7%，这其中R0切除率分别为94.7%和91.3%;在辅助治疗阶段，进行度伐利尤单抗/安慰剂治疗的患者分别为65.8%和63.4%，其中完成治疗的患者分别为24%和21.1%，停止治疗的患者分别为18.6%和18.7%，数据截止时仍接受治疗的患者分别为23.2%和23.5%。

研究的主要研究终点，BICR评估的EFS成熟度为31.9%。试验组和对照组的中位EFS分别为NR和25.9个月(HR=0.68，95%CI 0.53~0.88，P=0.0039)。此外，各亚组EFS结果也均显示出试验组的治疗获益趋势。值得注意的是，不论基线PD-L1 表达水平如何，均能观察到EFS获益。新辅助不同铂类化疗并不影响EFS获益。

试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%，差异值为13%(95%CI 8.7%~17.6%，P=0.000036);MPR率分别为33.3%和12.3%，差异值为21%(95%CI 15.1%~26.9%，P=0.000002)。而且各亚组pCR均有获益。

安全性方面，试验组和对照组分别纳入至少接受1周期研究药物的ITT人群400例和399例患者，试验组与对照组所有AE的发生率分别为96.5%和94.7%，其中3级和4级AE发生率分别为42.3%和43.4%。与治疗相关的AE发生率分别为86.5%和80.7%，其中3级和4级AE的发生率分别占32.3%和33.1%。与免疫相关AE发生率分别为23.5%和9.8%，其中3级和4级AE的发生率分别为4%和2.5%。两组之间常见AE发生率相似，与既往已知AE谱一致。

与单独使用新辅助化疗相比，围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗显著改善了可切除 NSCLC 患者的 pCR 和 EFS;pCR率差异值为13% (95%CI 8.7%~17.6%)，在预定义的各亚组中，均一致获得pCR和EFS改善;围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗的安全性可控，与度伐利尤单抗和化疗的已知安全性一致。

研究解读

AEGEAN研究是第一个公布围手术期免疫治疗+新辅助化疗具有显著临床获益的Ⅲ期临床试验，结果提示围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗是可切除NSCLC患者的潜在新疗法。

AEGEAN研究作为首个取得阳性结果的新辅助免疫+化疗，手术之后辅助免疫的Ⅲ期研究，证实了这种“夹心式”的治疗方式带来的生存获益，进一步地确定了新辅助免疫和辅助免疫带来的获益，该治疗方式安全可控，有望为驱动基因阴性患者带来生存获益。

AEGEAN研究入组Ⅲ期N2 NSCLC患者占比接近50%，N2 NSCLC淋巴结已转移到同侧纵隔和/或隆突下淋巴结，最终仍然取得高切除率和良好EFS疗效，证明AEGEAN作为新辅助+辅助治疗方案对淋巴结转移有很好控制效果。尽管N2患者占比高，研究中pCR也获得显著提高，说明AEGEAN方案在病理缓解层面上也具有不错的效果。

在PD-L1亚组分层分析中，观察到PD-L1表达越高，EFS获益越明显，PD-L1能否作为NSCLC围术期研究标志物值得探讨。AEGEAN研究双终点的成功为度伐利尤单抗在围术期治疗的应用奠定了基础，这一治疗模式或会改变可切除NSCLC患者的临床实践格局。 (编译 崔益新)