中山大学肿瘤防治中心张力教授等报告最新研究成果显示，联合PD-L1表达和免疫浸润水平的肿瘤免疫微环境(TIME)综合分型模型可有效预测晚期NSCLC患者免疫治疗联合化疗的疗效。这是首个在Ⅲ期随机对照临床试验中证明PD-L1高表达且免疫浸润高的晚期NSCLC患者是免疫治疗优势人群的研究。(J Thorac Oncol. 2023年3月20日在线版)

免疫治疗联合化疗已成为晚期NSCLC一线标准治疗。然而，目前免疫治疗优势人群仍不清楚，现有的TMB和PD-L1等标志物预测价值有限，迫切需要寻找更有效的生物标志物来筛选获益人群。肿瘤微环境对适应性免疫抵抗的产生有重要作用，结合肿瘤细胞PD-L1表达和免疫浸润水平的肿瘤免疫微环境分型值得在大样本随机对照临床试验中探讨证实，既往研究缺少化疗队列作为对照，尚不清楚TIME分类模型是免疫治疗预测指标还是预后指标，大都基于免疫组化染色缺少RNA测序数据验证。

张力教授团队利用研究团队牵头开展的Ⅲ期随机对照临床试验——ORIENT-11研究数据，全面评估了晚期NSCLC患者TIME分类模型与免疫治疗联合化疗的生存获益的关系。

结果显示，在反映肿瘤免疫浸润的所有变量中，预测价值最高的生物标志物是通过ESTIMATE的方法计算的免疫评分，通过xCell或quanTIseq等算法得出的TIL和CD8+T细胞丰度对免疫治疗的疗效也具有一定的预测价值。对于反映PD-L1表达的变量，mRNA比TPS有更高的预测价值。该研究选择ESTIMATE算得的免疫评分和PD-L1 mRNA这两个指标构建TIME分类模型，并按照中位数来划分高低表达。

在85例PD-L1 mRNA表达较高的患者中，62例(72.9%)患者同时具有较高的肿瘤免疫浸润。此外， PD-L1 mRNA表达与免疫评分显著相关(Rs=0.53，P<0.001)。

在TIME的四个亚型中分别比较联合治疗和化疗，只有在亚型Ⅱ中(具有高免疫评分和高PD-L1 mRNA表达)，PFS(HR=0.12，95%CI 0.06~0.25，P<0.001)和OS(HR=0.27，95%CI 0.13~0.55，P<0.001)的改善有统计学意义。

在联合治疗组中，亚型Ⅱ的生存时间要长得多，中位PFS跟OS均未达到。其他三个亚型的PFS则非常接近(亚型Ⅰ：7.1个月;亚型Ⅲ：7.1个月;亚型Ⅳ：7.1个月)，而亚型Ⅲ和Ⅳ的中位OS相较于亚型Ⅰ略长(亚型Ⅰ：14.6个月;亚型Ⅲ：24.5个月;亚型Ⅳ：18.4个月)。在化疗组中，TIME各个亚型在PFS或OS均无显著差异。

该研究表明，PD-L1高表达且免疫浸润水平高的晚期NSCLC患者可以从抗PD-1免疫治疗联合化疗的一线治疗中获得更好的生存获益。对于缺乏PD-L1表达或低免疫浸润的患者，综合考虑免疫治疗相关毒性及经济负担，化疗可能是更好的治疗选择。PD-L1表达联合免疫浸润的TIME分类模型有助于实现晚期肺癌的精准治疗，值得在未来研究中进一步探索验证。 (编译 崔益新)