中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授等报告的DAWNA-2研究结果表明，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑可能是激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一种新的标准一线治疗方法，是目前治疗方案的替代选择。(Lancet Oncol. 2023年5月11日在线版)

在氟维司群中加入CDK4/6抑制剂达尔西利可显著延长激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者在内分泌治疗后的无进展生存期。该研究的目的是评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑治疗激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者既往没有接受过晚期全身治疗。

DAWNA-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，在中国的42家医院进行。符合条件的患者年龄为18~75岁，任何绝经后状态，ECOG PS为0~1，病理证实为激素受体阳性，HER2阴性，未经治疗的晚期乳腺癌。

患者被按照2︰1的比例随机分配接受口服达尔西利(150 mg/d，持续3周，随后休息1周)或匹配的安慰剂。两组患者均接受内分泌治疗：来曲唑2.5 mg或阿那曲唑1 mg，每日1次，连续口服。根据内脏转移、辅助或新辅助治疗情况中的既往辅助治疗，以及内分泌治疗(partner)搭档进行分层。

该研究呈现了预先计划的中期分析的结果，主要终点是研究者评估的无进展生存期，这是在所有随机分配的符合意向治疗标准的患者中进行评估的。对所有随机分配的接受至少一剂研究治疗的患者进行安全性分析。优势边界值为单侧P≤0.0076。该试验正在进行中，但已停止招募。

2019年7月19日至2020年12月25日，筛选了580例患者，其中456例符合条件，并随机分配到达尔西利组(303例)或安慰剂组(153例)。截至数据截止日期(2022年6月1日)，中位随访时间为21.6个月(IQR：18.3~25.9个月)，达尔西利组的103例(34%)和安慰剂组的83例(54%)出现疾病进展或死亡。达尔西利组的中位无进展生存期显著长于安慰剂组(30.6个月vs. 18.2个月;分层HR=0.51，95%CI 0.38~0.69，单侧log-rank P<0.0001)。联合达尔西利治疗延长了12.4个月的PFS，降低疾病进展或死亡风险49%。

除了无病间期≤24个月的患者，达尔西利联合治疗在其余所有亚组获得与总人群一致的PFS获益趋势。在占比约60%的内脏转移患者中，达尔西利降低患者的疾病进展或死亡风险37%(HR=0.63，95%CI 0.43~0.90)，非内脏转移亚组PFS HR为0.37(95%CI 0.23~0.61)。中国乳腺癌患者较欧美患者更为年轻，约有60%的患者在确诊时为绝经前状态 。DAWNA-2研究显示，达尔西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂一线治疗在不同绝经状态患者中的PFS获益一致。

达尔西利组302例患者中有271例(90%)报告了3级或4级不良事件，安慰剂组153例患者中有18例(12%)报告了3级或4级不良事件。3级或4级最常见的不良事件是中性粒细胞减少(达尔西利组259例，安慰剂组0例)和白细胞减少(201例 vs 0例)。达尔西利组有36例(12%)，安慰剂组有10例(7%)患者报告了严重不良事件。达尔西利组发生了两例与治疗相关的死亡 (死因不明)。

研究解读

DAWNA-2研究在期中分析时达到其主要终点，与安慰剂+来曲唑/阿那曲唑相比，达尔西利+来曲唑/阿那曲唑显著改善 PFS。达尔西利+来曲唑/阿那曲唑的安全性易于管理。DAWNA-2研究的期中分析结果支持达尔西利+来曲唑/阿那曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的新选择。

达尔西利于2023年1月18日正式被纳入国家医保药品目录。2023年3月1日，新版国家医保药品目录正式落地执行，达尔西利以更高的可负担性，惠及更多晚期一线患者。达尔西利具有良好的安全性和耐受性，进入医保后将大幅降低药物临床应用的“经济门槛”，因此更能满足乳腺癌患者长期用药的需求。 (编译 崔艳红)