美国MD Anderson癌症中心Dang等报告，多发性骨髓瘤从前驱疾病的演变过程获得新见解。前驱疾病状态主要遵循线性进化的模式，而晚期多发性骨髓瘤则显示出分支进化的模式。这可能有助于医生更好地识别出疾病可能进展的患者，加深了医生对疾病进展相关生物学变化的理解，并开发出新的干预措施。（Cancer Cell. 2023年6月12日在线版）

多发性骨髓瘤是如何从诸如意义不明的单克隆丙种球蛋白病和冒烟型多发性骨髓瘤之类的前驱疾病演变而来的尚不明确。

为了更好地了解疾病发展背后的进化过程，研究人员采用成对单细胞RNA测序和B细胞受体测序技术，分析了64例多发性骨髓瘤或前驱疾病患者的样本。通过将荧光原位技术与单细胞测序数据相结合，研究者克服了疾病前驱阶段肿瘤纯度低的局限性，并彻底分析了最早的前驱阶段的转录组学特征。

结果显示：单细胞RNA测序和B细胞受体测序的结合，可能在肿瘤发生的早期阶段为克隆性或异常浆细胞的检出提供优势。例如，这些浆细胞可能已经经历了克隆扩增，但仍保留较少的转化型细胞——这可能表现出与正常细胞相似的基因组学和转录组学特征，而仅依赖单细胞RNA测序方法时这些转化型细胞可能会被错误分类。 

在最早的前驱阶段，存在大量的基因组学和转录组学异质性，包括意义不明的单克隆丙种球蛋白病。虽然既往研究已经报道了这种异质性，但本研究进一步揭示了肿瘤内的异质性可能被扩展到已建立的骨髓瘤相关基因，如CCND1、CD38、BCMA、LAMP5和MYC，其中一些基因已成药并被用于临床试验。 

在对与细胞分化状态相关的不同水平（转录组学、基因组学和克隆）的变化进行深入的特征化分析后，研究者确定了遗传亚型内不同的相关模式。在整个分化过程中，多发性骨髓瘤相关基因表达的动态变化指向了可能与疾病进展相关的基因。在肿瘤微环境中，研究者确定了免疫细胞和基质细胞的15种主要亚型。微环境组成的变化，以及不同遗传亚型样本中肿瘤和微环境之间交互作用的差异均可被观察到。

（编译 杨阅馨）