《柳叶刀》杂志日前发表南京金陵医院秦叔逵教授牵头开展、全球多国家地区近百家中心参与的CARES-310研究。研究证实了免疫检查点抑制剂联合小分子TKI药物在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼为晚期肝癌患者带来了显著的生存获益，有望改变晚期肝癌一线治疗格局。(Lancet. 2023年7月24日在线版)

据GLOBOCAN 2020数据，肝癌为全球第六高发、死亡率第三位肿瘤，我国为肝癌大国，发病和病死人数约占全球50%，治疗棘手预后较差。为肝癌患者提供有效治疗手段是临床迫切的未被满足的巨大需求。

该国际多中心Ⅲ期临床研究由秦叔逵教授牵头，全球13个国家地区95家肿瘤中心、200余名临床专家共同完成，开展前获得中国国家药监局(NMPA)和美国食品药品监督管理局(FDA)的批准指导。2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上以口头报告形式首次公布了研究结果数据。基于该研究的出色成果，“双艾” (艾瑞卡、艾坦)于2023年1月31日正式获得NMPA 批准，用于晚期肝细胞癌的一线治疗，实现了免疫检查点抑制剂联合小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物在晚期肝癌治疗上重大突破，为晚期肝癌患者带来了新的用药选择。肿瘤学领域由中国学者主导的国际Ⅲ期临床研究首次问鼎《柳叶刀》主刊。

卡瑞利珠单抗与阿帕替尼，从药物作用机制上看，联合使用达到了协同增效的目的。阿帕替尼是一种新型小分子TKI，能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，强力抑制肿瘤血管的生成;而卡瑞利珠单抗是一种具有强效抗肿瘤活性、良好安全性和耐受性的PD-1单抗，结构独特、具有高亲和力和高受体占有率。

临床前研究表明小剂量的阿帕替尼即可诱导肿瘤血管正常化，并延长血管正常化时间，改善肿瘤缺氧、酸中毒和灌注不足的情况，促进免疫细胞浸润，促进免疫抑制微环境重塑，变为有利于提高治疗有效率的免疫支持型微环境。阿帕替尼与具有增强T细胞效应功能和细胞毒性作用的卡瑞利珠单抗联合使用，相辅相成，可显著增强抗肿瘤的作用。

临床Ⅰ期和Ⅱ期研究充分探索了阿帕替尼在不同瘤种与卡瑞利珠单抗联合使用的剂量及其安全性，确定采用“阿帕替尼250 mg小剂量联合卡瑞利珠单抗标准剂量”用于治疗晚期肝细胞癌，可以实现“1+1>2”的疗效。CARES-310大型Ⅲ期临床研究进一步确证了上述联合应用的科学合理性。

CARES-310研究共纳入543例患者，均为既往未接受过系统治疗的BCLC分期B/C期、ECOG或PS评分0/1、Child-Pugh分级A级、至少有一个可测量的病灶的不可切除或转移性肝细胞癌患者;随机分为两组，试验组采用卡瑞利珠单抗 (200 mg，iv，q14)联合阿帕替尼(250 mg，po，qd)，对照组采用分子靶向药物索拉非尼(400 mg，po，bid)，持续治疗至患者无临床获益或出现无法耐受的毒性。研究设立了无进展生存期(PFS)与总生存期 (OS)双主要研究终点，次要终点指标包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率 (DOR)和安全性等。该研究旨在全面验证卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝癌一线治疗的有效性与安全性。

结果显示，相较于索拉非尼对照组，试验组(“双艾”组合)一线治疗晚期肝细胞癌实现了PFS和OS双主要终点的阳性，且在不同亚组中具有完全一致的获益。试验组与对照组的中位PFS分别为5.6个月和3.7个月，疾病进展或死亡风险降低了48%(95%CI 0.41~0.65，P<0.0001);而中位OS分别为22.1个月和15.2个月，死亡风险降低了38%(95%CI 0.49~ 0.80，P<0.0001)。进一步的亚组分析显示，亚洲或非亚洲人群、不同甲胎蛋白水平人群、BCLC B期或C期、有无肝外转移或大血管侵犯和既往局部治疗情况等不同关键亚组，均可从“双艾”组合的治疗中获得显著生存获益。

“双艾”组合，快速起效、强效缓解，为转化治疗创造了更多的契机，可能给初始不可切的患者争取到肿瘤根治的机会。试验组的中位至缓解时间(mTTR)较短，仅为1.9个月(而对照组为3.7个月)，ORR达到25%(RECIST v1.1标准)，为对照组的几乎4倍(6%)，中位缓解持续时间(mDoR)长达14.8个月。客观缓解率高，持续缓解时间长，这样可以让更多患者从“双艾”组合治疗中更长时间获益。同时，在安全性方面，“双艾”组合整体安全性可控，并未出现新的不良事件信号。

研究解读

相较于同类型的研究，CARES-310研究的基线人群特征更加符合临床实际，疾病分期晚，病情复杂。研究入组了包含Vp4癌栓的人群，试验组与对照组基线特征平衡，试验组 (卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼) BCLC C期患者比例达86%，74%患者出现大血管浸润和/或肝外转移，甲胎蛋白2400 ng/mL患者比例为35%，入组患者ECOG PS评分1分患者比例达56%，乙型肝炎病毒 (HBV) 感染者占比76%，均高于既往其他同类研究，患者基线更差。由此可预测，CARES-310研究结果更易被临床实践验证。

OS是晚期肝癌最重要的疗效评价指标和金标准，CARES-310研究“双艾”组合获得了现已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键性研究最长的中位OS。即使对照组有更多病例接受了多种后续治疗，“双艾”组合的生存优势仍然显著。该研究验证了免疫检查点抑制剂联合小分子TKI药物在晚期肝癌一线治疗中的疗效和安全性，极具优势的生存数据为临床更新且更优的治疗选择。

CARES-310研究是迄今唯一获得PFS和OS双终点阳性的免疫检查点抑制剂联合小分子TKI类药物一线治疗晚期肝癌的大型临床研究。至此，“双艾”组合方案已经开启了晚期肝癌一线治疗新格局。

CARES-310研究堪称中国“智”造的研究范例，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼两药均由民族企业恒瑞医药自主创新研发，全球研究首席科学家(Global Leading PI)由中国专家担当和主导，有关研究获得成功和全文问鼎《柳叶刀》主刊，充分体现了中国专家、学者对于大型、全球、多中心临床研究的强大把控能力，反映了中国肝癌临床研究整体水平的进步、提升。从跟跑、并跑再到领跑，近年来，我国专家不断在国际学术大会和顶级专业期刊上奏响中国之声，陆续展现了中国原研和团结国际学者共同奋斗的实力。 (编译 罗晓辉 韩佳)