法国巴黎癌症研究所Taïeb等报告的SAMCO-PRODIGE 54研究显示，在错配缺失修复缺陷和/或微卫星不稳定性(dMMR/MSI)转移性结直肠癌(mCRC)患者中，使用Avelumab比标准二线治疗有更好的无进展生存期(PFS)和疾病控制持续时间，且有良好的安全性。研究提示，对于既往一线治疗未接受过免疫检查点抑制剂的dMMR/MSI mCRC患者，二线仍有机会接受免疫治疗，且疗效及耐受性优于现有二线标准治疗。(JAMA Oncol. 2023年8月3日在线版)

多项针对转移性结直肠癌及其免疫微环境开展的研究证实，免疫微环境对mCRC结局有影响，但因未进行分子分型筛选，这些研究均未取得较好结果。有一项随机临床试验表明，免疫检查点抑制剂在一线治疗dMMR/MSI mCRC患者时具有优势。dMMR/MSI mCRC占所有mCRC患者的4%~7%。

该研究的目的是确定与标准二线化疗相比，Avelumab(一种抗程序性细胞死亡配体1抗体)是否能改善dMMR/MSI mCRC患者的PFS。

SAMCO-PRODIGE 54试验是一项在法国49家中心开展的开放标签Ⅱ期随机临床试验，于2018年4月24日至2021年4月29日在法国49个地点进行。接受标准一线治疗期间进展的dMMR/MSI mCRC患者纳入分析。患者每2周随机接受标准二线治疗或Avelumab，直到出现进展、不可接受的毒性作用或患者拒绝。

主要终点是根据RECIST(实体肿瘤反应评价标准)1.1版评估的PFS，研究者在接受至少1剂治疗的mCRC患者(改良的意向治疗人群，mITT)中评估并确认dMMR和MSI状态。

结果共有122例患者入组mITT人群。中位年龄66岁(IQR：56~76岁)，女性65例(53.3%)，右侧肿瘤100例(82.0%)，BRAF V600E突变肿瘤52例(42.6%)。两组患者及肿瘤特征均无差异。两组均未发现新的安全性问题。与化疗组相比，Avelumab组的治疗相关不良事件至少为3级(20例 vs. 34例;P=0.02)。

中位随访33.3个月(95%CI 28.3~34.8个月)后，就PFS而言，Avelumab组优于化疗联合或不联合靶向药物治疗组(无进展患者：15例 vs. 5例;P=0.03)。Avelumab组和对照组12个月时的PFS率分别为31.2%(95%CI 20.1%~42.9%)和19.4%(95%CI 10.6%~30.2%)，18个月时的PFS率分别为27.4%(95%CI 16.8%~39.0%)和9.1%(95%CI 3.2%~18.8%)。两组客观缓解率相似(29.5% vs. 26.2%;P=0.45)。在疾病控制的患者中，Avelumab组18例(75.7%)，对照组9例(19.1%)在18个月时仍在持续疾病控制。

研究解读

该研究可取之处在于随机化，曾有多项非随机对照临床试验支持PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合CTLA-4单抗治疗针对dMMR/MSI mCRC患者疗效较好，但缺乏随机临床试验的循证医学证据，该研究是继KEYNOTE-177之后第二项评估免疫检查点抑制剂的随机临床研究，也是首个在dMMR/MSI mCRC二线和治疗中评估免疫检查点抑制剂的临床试验。该研究局限性在于入组患者不同于大多数研究入组标准，如该研究入组了WHO PS为2且入组后2个月内死亡(早期死亡)的患者。

(编译 罗晓辉 刘楠)