日本京都大学Nichimura等基于人体样本系统地研究了乳腺癌的进化史，发现存在于20%乳腺癌患者体内的染色体重排驱动突变der(1;16)，在患者5.8~16.9岁时就出现了;等这些患者成长到18.1~34.4岁时，在der(1;16)的驱动下，乳腺癌细胞的最近共同祖先(MRCAs)现身。在由其他突变驱动的乳腺癌病例中也观察到了类似的演变模式。这一发现有助于人们了解乳腺癌的发生过程，并为乳腺癌的预测、早期诊断甚至预防提供了新思路。(Nature. 2023年7月26日在线版)

近年来越来越多的研究发现，看上去正常的人体组织细胞，其实携带着大量癌症驱动突变，这些突变的存在为癌症的发生埋下了伏笔。对于具体的癌种而言，导致癌症发生的最初驱动突变究竟在何时发生，又如何一步步进化，最终导致了癌症的发生，目前科学家仍知之甚少。

研究者认为，要弄清癌症进化史，必须将正常组织和癌组织放在一起研究。研究者选择全球第一大癌种乳腺癌作为研究对象，乳腺癌的进化目前研究较少。弄清乳腺癌进化史，第一步就是评估正常乳腺上皮细胞随着年龄增长的突变积累率。

研究者招募了6例绝经前乳腺癌患者，9例绝经后乳腺癌患者和6名健康女性，从她们的正常乳腺组织或乳汁中采集了乳腺上皮细胞，然后开展全基因组测序。基于测序结果，共鉴定出58 385个单核苷酸变异(SNV)和3955个小插入/缺失(indels)突变。

研究者计算后发现，绝经前，SNV的累积量为每年每个基因组19.5个突变，而绝经后则降至每年每个基因组8.1个突变;插入缺失突变的累积率也降低了45%，从绝经前的每年每个基因组1.3个，降低到绝经后的每年每个基因组0.72个。

为了准确地研究乳腺癌的进化史，研究者对研究样本的要求非常苛刻，要求乳腺癌病理样本不仅包括癌组织，还得包含三个及以上、直径在3 mm及以上的非癌增生病灶。他们从156例乳腺癌的病理样本中，只确认了5例患者的样本符合要求(编号分别为：KU539、KU582、KU779、KU873和KU957)，她们都40多岁，未绝经。

研究者用激光捕获显微切割(LCM)技术，从病灶组织上切割了69份平均直径为2.9 mm(0.5~10 mm)的研究样本，并开展全基因组测序。其中，组织学正常的小叶6份、非增生性病变1份，增生性病变33份、典型的小叶原位癌(LCIS，癌前病变)1份、导管原位癌(DCIS)20份，浸润性导管癌(IDC)8份。

从系统发育树上看，5例患者的都只包括一个或两个大支系。在这些支系中，来自一个共同祖先的多个后代经常获得自身独特的驱动基因改变，进化出癌症或良性乳腺病变(BBLs)。这些后代在数年中不断扩增，到癌症确诊时，已占据了乳房的大片区域。

在对比研究数据之后，一个叫做der(1;16)的染色体重排驱动突变引起研究者的注意，因为在5例患者中有4例的每个支系的最近共同祖先(MRCA)都带有der(1;16)。

der(1;16)是1号染色体q臂和16号染色体p臂在中心点附近不平衡易位产生的一种异常染色体，也是Luminal A型乳腺癌的特征性染色体。检测结果显示，der(1;16)阳性克隆在乳腺内广泛分布，平均跨越62 mm区域，显示出不同的组织学特征，包括非癌增生性病变、LCIS、DCIS和IDC。提示，这些良恶不一的组织有共同的祖先。

基于以上数据，研究者估算出驱动突变等最早发生时间，der(1;16)出现时，5例患者的平均年龄为10.6岁(5.8~16.9岁) ;MRCA出现时，患者的平均年龄为 26.5岁(18.1~34.4岁) 。具体到48岁的KU779女士来说，她的组织样本中检测到两个不同的der(1;16)，估计分别在她5.8岁和10.0岁时出现，在随后的18.1岁和22.3岁时，前面的两个克隆分别产生自己的了MRCAs。

基于TCGA数据库中已发表的610例乳腺癌病例数据，对der(1;16)阳性乳腺癌的临床和病理特征进行了描述，并研究了der(1;16)在乳腺癌发病中的作用。19.5%的患者存在der(1;16);与之前的研究一致，86.6%的der(1;16)阳性乳腺癌为Luminal A型，其中der(1;16)在浸润性小叶癌(ILC)中的富集程度高于浸润性导管癌(IDC)(49.6% vs. 12.7%)。虽然Luminal A型乳腺癌的预后一般较好，但der(1;16)阳性乳腺癌的总生存期明显长于der(1;16)阴性乳腺癌(中位OS：33.1个月 vs. 28.3个月)。即使对年龄和分期进行调整，der(1;16)仍是总生存期长的重要预测因素。

研究结果不仅揭示了乳腺上皮细胞的突变过程和乳腺癌的生命史，还突出了der(1;16)在Luminal A型乳腺癌主要亚群中的独特作用，让我们对乳腺癌的发生发展有了进一步的认知。在这基础上，研究者有可能开发出用于乳腺癌预后的标志物，也为乳腺癌的早诊甚至预防指出了新方向。

(编译 韩佳)