瑞典苏黎世大学医院Dummer等报告的TRICOTEL研究显示，阿替利珠单抗联合维罗非尼和考比替尼为伴中枢神经系统转移的BRAF V600突变黑色素瘤患者带来了有希望的颅内活性。(Lancet Oncol. 2023年7月14日在线版)

靶向治疗和免疫治疗在伴有中枢神经系统转移的黑色素瘤中显示出颅内活性，但仍有未满足的需求，特别是对于有症状的中枢神经系统转移的患者。该研究旨在评估阿替利珠单抗联合考比替尼、维罗非尼对比联合考比替尼在伴有中枢神经系统转移的黑色素瘤患者中的应用。

TRICOTEL是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期研究，分为两个队列：BRAF V600野生型队列和BRAF V600突变阳性队列，在巴西、法国、德国、匈牙利、意大利、西班牙和瑞士的21家医院和肿瘤中心招募患者。

符合条件的患者为：年龄在18岁或以上，既往未接受治疗的转移性黑色素瘤，至少一个维度有5 mm或更大的脑转移，ECOG PS为2或更低。BRAF V600野生型队列的患者接受阿替利珠单抗静脉给药(840 mg，q28，d1、15)加口服考比替尼(60 mg，qd，d1~21)。BRAF V600突变阳性队列患者接受阿替利珠单抗静脉给药(840 mg，q28，d1、15)加口服维罗非尼(720 mg，bid)加口服考比替尼(60 mg，qd，d1~21);在第1周期中保留阿替利珠单抗。治疗一直持续到疾病进展、出现毒性或死亡。

主要终点是颅内客观缓解率，由独立审查委员会(IRC)使用修改后的实体肿瘤反应评价标准1.1版进行评估，评估间隔至少4周。由于BRAF V600野生型队列的提前关闭，该队列未达到IRC评估的颅内客观缓解率的主要终点;由研究者评估的颅内客观缓解率来代替。对所有接受至少一剂研究药物的患者进行了有效性和安全性分析。

2018年12月13日至2020年12月7日，65例患者被纳入BRAF V600突变阳性队列，BRAF V600野生型队列在入组15例患者后提前关闭。BRAF V600突变阳性队列的中位随访时间为9.7个月(IQR：6.3~15.0个月)，BRAF V600野生型队列的中位随访时间为6.2个月(IQR：3.5~23.0个月)。

BRAF V600突变阳性队列中IRC评估的颅内客观缓解率为42%(95%CI 29%~54%)，BRAF V600野生型队列中研究者评估颅内客观缓解率为27%(95%CI 8%~55%)。在BRAF V600突变阳性队列中接受阿替利珠单抗加维罗非尼和考比替尼治疗的60例患者中，41例(68%)患者发生了与治疗相关的3级或更严重的不良事件，其中最常见的是脂肪酶升高(15例)和血肌酸磷酸激酶升高(11例)。

在BRAF V600野生型队列中，接受阿替利珠单抗加考比替尼治疗的15例患者中，8例(53%)患者出现与治疗相关的3级或更严重的不良事件，最常见的是贫血(2例)和痤疮样皮炎(2例)。在BRAF V600突变阳性队列中，60例中有14例(23%)发生了与治疗相关的严重不良事件，在BRAF V600野生型队列中，15例接受三联疗法的患者中有2例(13%)发生了治疗相关的严重不良事件。未发生治疗相关死亡。

(编译 胡玲)