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抗DLL4抗体有望预防GVHD

作者: 来源: 发布时间:2023-08-24

美国麻省总医院Tkachev等报告,在异基因造血细胞移植(allo-HCT)的动物模型中,施以单剂靶向DLL4 Notch信号通路的抗体(REGN421),即可预防肠道急性移植物抗宿主病(GVHD),而不会影响干细胞移植。[Sci Transl Med . 2023; 15(702): eadd1175.]

肠道急性GVHD是allo-HCT时一种潜在的危及生命的并发症。急性GVHD即使不致命也可能是非常严重的,且几乎所有严重的急性GVHD都累及胃肠道,这可以驱动致病性T细胞的活化,并可能导致allo-HCT移植后的组织损伤。全身皮质类固醇是急性GVHD的标准一线治疗,但缓解率一般只有40%~60%,并且存在不良事件;二线治疗的获益也并不一致。曾有小鼠研究显示,靶向Notch通路的抑制作用有获益,特别是针对DLL4。

研究者使用抗DLL4抗体REGN421,在allo-HCT受体的非人体灵长类动物中探究其作用。该动物模型接受两种给药方案中的一种:移植后基线时3 mg/kg的单剂REGN421(7例),或移植后第0、7和14天给药(4例,21天方案)。对照为另11只仅接受移植和支持治疗的灵长类动物。

结果显示,在整个研究过程中,没有一只接受抗DLL4治疗的动物出现急性胃肠道GVHD。移植30天后,三周方案的灵长类动物显示抗体浓度大于2 μg/mL。单剂给药与第0天急性GVHD的保护作用相关,而三周方案则与第0、7和14天的保护作用相关,这与REGN421在T细胞活化早期阶段中的作用一致。

与只接受支持性治疗的动物相比,REGN421的预防作用与急性GVHD发病延迟和生存期的延长均相关。

在接受REGN421治疗的11只灵长类动物中,未见胃肠道急性GVHD的临床症状,而大多数接受标准治疗或其他预防性干预的动物则出现了这种症状。

与未治疗的对照组相比,REGN421对胃肠道急性GVHD几乎具有完全的保护作用。REGN421治疗的胃肠道病理学评分较低,且评分与健康的未移植的非人灵长类动物的情况相符。REGN421治疗的灵长类动物最终出现了皮肤、肝脏或肺脏急性GVHD其他的临床和病理症状,但没有胃肠道症状。

该治疗与allo-HCT任何不良事件均无关,单剂或三周方案在移植后动物中均表现出快速供体植活。

研究者表示:维持植活的机制可被称为“惊喜”,具体涉及DLL4抑制作用(阻止致病性T细胞归巢到肠道,同时保存抑制免疫缓解的调节性T细胞归巢)。这种效应至少部分是通过DLL4/Notch阻断T细胞表面配对整合素的翻译后效应来实现的。 (编译 张知行)