加拿大多伦多大学Sacher等报告，在KRAS G12C突变阳性的实体肿瘤患者中，Divarasib治疗获得了持久的临床缓解，且大多数不良事件为低级别。（N Engl J Med. 2023; 389: 710-721.） 

Divarasib（GDC-6036）是一种新型口服共价KRAS G12C抑制剂，具有高度的有效性和选择性，作用机制与Sotorasib、Adagrasib两种已获批的KRAS G12C抑制剂基本相同，从今年AACR年会上公布的临床前研究数据看，Divarasib的体外抑制效能和选择性强几倍甚至几十倍。

为了评估Divarasib（剂量范围为50~400 mg，每日一次）治疗携带KRAS G12C突变的、晚期或转移性实体瘤患者的疗效，该项Ⅰ期研究纳入相关患者。主要终点为安全性，此外还评估了药代动力学、研究者评估的抗肿瘤活性，以及缓解和耐药的生物标志物。 

结果显示，共有137例患者，包括60例非小细胞肺癌（NSCLC）、55例结直肠癌（CRC）和22例其他实体瘤（包括胰腺癌和胆管癌各7例），接受了Divarasib治疗，患者均为经治患者。未见剂量限制性毒性事件或治疗相关死亡。

在NSCLC患者中，确认的缓解率为53.4%（95%CI 39.9%~66.7%），中位无进展生存期为13.1个月（95%CI 8.8个月~无法估计）。在58例有可测量疾病的NSCLC患者中，完全缓解率为2%，部分缓解率为59%，以疾病稳定为最佳缓解的占29%。且Divarasib的起效非常快，从治疗开始到实现缓解中位时间仅为1.3个月，中位缓解持续时间（DoR）为14个月。

在CRC患者中，确认的缓解率为29.1%（95%CI 17.6%~42.9%），中位无进展生存期为5.6个月（95%CI 4.1~8.2个月）。其中完全缓解率为2%，部分缓解率为35%，疾病稳定率为49%。

其他实体瘤患者也观察到了缓解；8例（36%）获得客观缓解（其中胰腺癌3例，肛门腺癌、胆管癌、子宫内膜鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌和胃腺癌各1例）。

对循环肿瘤DNA的系列评估显示，KRAS G12C变异等位基因频率的下降与缓解情况相关，且基因组改变可能对Divarasib产生耐药性。 

127例（93%）发生了治疗相关的不良事件；其中15例（11%）为3级事件[最常见的为腹泻（4%）和天冬氨酸转氨酶升高（AST，3%）]，1例（1%）为4级事件。任何级别的最常见的不良事件为恶心（74%）、腹泻（61%）、呕吐（58%）、疲劳（22%）、食欲下降（13%）和AST升高（10%）。治疗相关不良事件导致19例（14%）减量，4例（3%）停止治疗。

研究预设的探索性生物标志物分析（ctDNA分析）则显示，Divarasib的潜在耐药机制包括KRAS拷贝数增加/扩增/非G12C突变、受体酪氨酸激酶（RTKs）、MAPK或PI3K通路基因变异、RB1基因拷贝数丢失等。

GO42144研究后续将探索Divarasib与各类其他抗癌药物，如PD-L1抑制剂、PI3Kα抑制剂、贝伐珠单抗、西妥昔单抗的联合治疗，争取尽量延缓获得性耐药的出现，以期Divarasib带来更大的治疗获益。

研究者表示，Divarasib主要与低级别胃肠道不良事件有关，但这些事件可以通过支持性药物进行管理和逆转。与之前的KRAS G12C抑制剂相比，Divarasib至少在数值上表现出迄今为止最佳的缓解率。Divarasib与其他疗法相结合的研究正在进行中。

（编译 王雨萱 吴静）