德国埃尔朗根-纽伦堡大学Backert等报告的研究首次发现与胃癌相关的幽门螺杆菌变异，研究发现171L型幽门螺杆菌感染者更易罹患胃癌，更应积极开展根治治疗。（Cell Host Microbe.?2023;31:1345-1358.e6）

90%左右的胃癌可归因于幽门螺杆菌感染，全球半数的人感染幽门螺杆菌，但感染者终身罹患胃癌风险为1%~5%。是什么因素决定哪些感染者患癌，哪些不患癌呢？此前研究认为主要是遗传背景、环境、饮食和生活方式等，近年来有研究从幽门螺杆菌入手，发现幽门螺杆菌的一些遗传变异显著增加其与胃癌的关系，也就是说有些基因型的幽门螺杆菌毒性更强，促进胃癌发生的能力更强。此前有研究发现了潜在的变异位点，但未系统阐释这些变异如何让幽门螺杆菌毒性更强的。

研究者在分析了1043个幽门螺杆菌的基因组数据后，发现幽门螺杆菌丝氨酸蛋白酶HtrA中一个碱基的替换，会导致第171位氨基酸从丝氨酸变成亮氨酸（171S→L），与胃癌的发生显著相关。幽门螺杆菌的171L变异会导致更严重的胃上皮损伤，让幽门螺杆菌更容易钻进胃上皮的深部，注入毒素和促炎的能力更强，还会促进宿主胃上皮细胞的DNA双链断裂。这是首次研究发现与胃癌相关并开展功能验证的细菌变异。研究结果或提示171L型幽门螺杆菌感染者需要尽快开展根治性治疗。

幽门螺杆菌有个Ⅳ型分泌系统（T4SS），能将癌蛋白毒性相关基因A（CagA）抗原注射到胃上皮细胞，引发一系列的胃部病变。此前研究团队发现，幽门螺杆菌不能从胃上皮细胞的顶端注射CagA，而需要穿过上皮细胞层，进入到靠近基底层的上皮细胞尾端，T4SS才能发挥作用，将毒性因子CagA注入上皮细胞。在这个过程中，可将黏连在一起的上皮细胞分开的丝氨酸蛋白酶HtrA发挥重要的作用。

存在于所有幽门螺杆菌中的HrtA是否会通过遗传变异影响幽门螺杆菌与胃癌的关系，引起了研究者的思考。研究者对1043个幽门螺杆菌菌株（分别来自胃癌、胃炎、无症状感染者和溃疡等疾病患者）的基因组进行分析，筛选了3个与胃病密切相关的HtrA遗传变异，其中包括位于蛋白酶结构域的171S/L。鉴于蛋白酶结构域对HtrA功能的重要性，研究者将171S/L作为研究重点。

通过比较171S型和171L型HtrA后，研究者发现，来自胃炎样本的171S型HtrA大多以单体的形式存在，而来自胃癌患者样本的171L型HtrA则多为稳定三聚体，蛋白水解活性提高了3~5倍。不难看出，171L型HtrA分离胃上皮细胞的能力更强大。

进一步分析显示，在171L型HtrA的存在前提下，黏连胃上皮细胞的E-粘连蛋白裂解水平更高，毒性因子CagA的注射也更强。显然，在活性更高的171L型HtrA三聚体帮助下，上皮细胞分得更开，幽门螺杆菌更易潜入胃的近基底层部位，并将CagA注入胃上皮细胞。

从促炎的角度看，与171S型HtrA幽门螺杆菌相比，171L型HtrA幽门螺杆菌会增加促炎的NF-κB激活和促炎细胞因子IL-8的释放，以及增强了DNA的双链断裂和微核形成。这一系列的反应，会损害基因组的完整性，并增加有害突变的频率，最终导致上皮细胞恶变。

该研究表明，幽门螺杆菌丝氨酸蛋白酶HtrA的单核苷酸多态性（SNP）与胃癌的发生有关，尤其是171S/L与胃癌的发生显著相关。该研究首次发现并证实与胃癌发生相关的幽门螺杆菌SNP，为未来胃癌的预防找到了新的突破口。或许在未来的幽门螺杆菌筛查中，可通过引入HtrA的171S/L分型，判断感染者未来患胃癌的风险会否大幅增加，从而优化筛查和防治。

（编译 韩一平）