在ESMO年会上发表的两项随机试验的结果进一步证明，在高风险雌激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）早期乳腺癌患者的新辅助化疗中，添加免疫检查点抑制剂（ICI）有获益。

KEYNOTE-756试验

在安慰剂对照的KEYNOTE-756试验中，纳入了未接受治疗的局部浸润性导管性乳腺癌患者，分期情况为T1c~2 cN1~2期（肿瘤直径≥2 cm）或T3~4 cN0~2期。

在大多数中心（东欧和中国除外），根据患者PD-L1状态、淋巴结状态、选择的蒽环类药物方案（多柔比星—环磷酰胺AC或表柔比星—环磷酰胺EC）和ER阳性程度进行分层。1278例患者随后被随机分配到帕博利珠单抗4个周期加紫杉醇12周，随后AC或EC 4个周期加帕博利珠单抗，或相同的方案不含帕博利珠单抗（设置安慰剂对照）。

手术后，患者接受长达10年的内分泌治疗，接受或不接受额外6个月的帕博利珠单抗治疗。

在ITT分析中，635例患者接受帕博利珠单抗治疗，643例患者接受安慰剂治疗。

在第一次中期评估中，中位随访33.2个月，最长随访时间为51.8个月，达到了免疫治疗改善病理完全缓解（pCR）的共同主要终点。帕博利珠单抗组的pCR率为24.3%，而安慰剂组为15.6%，绝对率差为8.5%（P=0.005）。

亚组pCR率的分析显示，帕博利珠单抗使大多数患者受益，但需除外65岁及以上的患者、ECOG PS评分为1分的患者（对比0分）、每2周而不是每3周接受蒽环类药物治疗的患者和淋巴结阴性患者。在ER阳性低于10%的患者中，这种获益尤其明显。

新辅助期的不良事件主要与化疗有关，两组间无主要差异，尽管3级或以上的不良事件在帕博利珠单抗组中更常见（52.5% vs. 46.4%）。帕博利珠单抗组有2例患者死亡（1例被认为死于长QT间期综合征相关的急性心肌梗死；另1例死亡未明）。导致停药的不良事件在帕博利珠单抗中也更为常见（分别为19.1%和10.1%）。帕博利珠单抗组中任何级别的免疫介导的不良事件发生率也更高，为32.8%，而安慰剂组为7%。没有免疫相关不良事件导致的死亡。

在KEYNOTE-756试验中，无论患者的PD-L1状态如何，在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗与单独化疗相比，pCR率增加8.5%。

葡萄牙里斯本Champalimaud临床中心Cardoso报告，该试验是第一个在高风险、早期ER阳性、HER2阴性乳腺癌中进行的Ⅲ期免疫治疗研究，达到了其主要终点之一。

Checkmate 7FL试验

在这项前瞻性的随机多中心试验中，患者接受4个周期的新辅助紫杉醇治疗，随后是4个周期的AC治疗，以及手术和辅助内分泌治疗。在A组，257例患者接受了新辅助和辅助纳武利尤单抗治疗。在B组中，253例患者在新辅助治疗和辅助治疗中均接受了纳武利尤单抗安慰剂。

符合条件的患者为新近确诊的ER+/HER2-乳腺癌。组织学上临床淋巴结阳性的T1c或T2期肿瘤患者，以及任何淋巴结状态的T3或T4期肿瘤患者均可入组。患者需要由当地病理学家认定为组织学3级，或低ER表达的组织学2级。

根据PD-L1状态、肿瘤分级、腋窝淋巴结状态和AC给药频率（每2周或3周）对患者进行分层，然后随机分为两个治疗组之一。

2021年10月辅助阿贝西利获批用于高风险ER+/HER2-疾病患者后，患者治疗方案发生变化。试验方案将pCR作为唯一的主要终点，并在521例患者随机化后停止入组。此外，主要疗效人群修改为包括31个国家221个中心的510例患者。

在改良意向治疗（ITT）人群中，接受纳武利尤单抗治疗患者的pCR率为24.5%，未接受纳武利尤单抗治疗患者的pCR率为13.8%，转化为ICI获益的比值比为2.05（P=0.0021）。

在至少1%的细胞中表达PD-L1的患者中，各自的pCR率分别为44.3%和20.2%，OR为3.11，且有统计学意义。

在改良ITT人群（30.7% vs. 21.3%）和PD-L1富集人群（54.5% vs. 26.2%）中，含纳武利尤单抗组的残留癌症负担（RCB）为0或1的患者比例也更高。

在安全性人群中，包括517例接受了至少一剂纳武利尤单抗或安慰剂的患者，两组间的总体不良事件和治疗相关不良事件发生率相似，除了A组中有2例因药物毒性死亡（末次新辅助周期结束61天后1例死于肺炎，51天后1例死于肝炎），而B组中没有报告药物毒性死亡。

Loi表示，纳武利尤单抗联合新辅助化疗的安全性与已知的安全性一致，没有发现新的安全性信号。

澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心的Loi报告，在Checkmate 7FL试验中，新辅助化疗中添加纳武利尤单抗比单独化疗的pCR率绝对增加10.5%。

研究解读

综上所述，这些试验表明，新辅助免疫治疗有可能成为“一种新的范例”，英国伦敦皇家马斯登医院和癌症研究所Johnston表示。免疫疗法会改变ER阳性乳腺癌的治疗方法，提高pCR率。我们在两项独立的研究中看到了显著的改善，尽管比率只有24%，但目前尚不清楚这是否会转化为更好的无事件生存期（EFS），必须等待并跟踪数据。

这两项研究的数据表明，最可能受益的患者是那些肿瘤级别较高的患者，Luminal B亚型肿瘤，可能还有那些肿瘤表达较高水平PD-L1的患者，尽管PD-L1阳性的定义取决于所使用的检测方法。

（编译 曹乐）