美国麻省大学医学院Doshi等研究发现了一种新的消灭肿瘤的策略，利用了肿瘤细胞自身产生毒性代谢产物的特点，让肿瘤细胞不断累积毒性代谢物，最终自己毒死自己。这种从肿瘤细胞内部突破的方法，可以精准、高效地清除肿瘤，无损健康细胞。（Nature. 2023年10月25日在线版）

肿瘤细胞会在某些酶代谢步骤产生毒性中间产物，之后需要另一种酶来将其处理成无毒性分子，而阻断第二种酶即会让废物不断累积。借助数据库筛选，研究者找到了一个特殊的酶代谢通路，其位于上游的UGDH基因与下游的UXS1酶的表达量密切相关。UXS1是一类高尔基体酶，主要作用就是分解UGDH产生的中间产物UDPGA，将糖核苷酸UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）转变成UDP-木糖。UXS1不仅能降低UDPGA的水平，还能形成负反馈，减少上游UGDH的表达。

具有细胞毒性的代谢产物UDPGA在肿瘤细胞中大量合成，不过精明的肿瘤细胞同时还表达着高水平的代谢酶UXS1，UXS1可降解UDPGA，避免毒物积累，帮助肿瘤细胞解毒。阻止肿瘤细胞表达UXS1，会导致中间产物UDPGA累积，同时减少最终产物UDP-木糖。将废水池模型理论对应到该研究中，代谢酶UXS1是排水管，UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）是水龙头，UDP葡萄糖醛酸（UDPGA）属于是那有毒的水。阻断处理毒性中间产物的酶，会让有毒物质不断累积。

研究者利用DEPMAP数据库，评估不同肿瘤细胞系对代谢酶的依赖程度。结果发现，代谢酶UXS1在富含UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）的肿瘤细胞中高表达且对其生存必不可少，对其他肿瘤细胞的生存则可有可无。当UXS1表达缺失时，UGDH高水平的肿瘤细胞发生细胞周期异常和细胞凋亡，过表达UXS1可以逆转。进一步研究表明，UXS1表达缺失对肿瘤细胞造成的毒性影响，主要归因于UDPGA的过量积累。在对UXS1酶敲除后，癌细胞开始逐渐死亡。分析显示，癌细胞的高尔基体受到了重创，许多高尔基体相关的基因被进行了修饰，同时一些与DNA损伤修复、细胞周期的基因表达紊乱。这些变化最终导致了癌细胞的死亡，这意味着UDPGA的积累是有严重毒性的。

相对于健康细胞，许多肿瘤细胞会高度表达UGDH，这意味着只有癌细胞需要UXS1的解毒作用。因此通过抑制UXS1的活性，抓住肿瘤细胞的这一弱点，就有望实现精准抗肿瘤。

UGDH代谢合成的UDPGA在细胞中积累后，能显著改变高尔基体的功能和形态，阻碍EGFR等细胞表面受体的糖基化修饰过程以及向细胞膜的运输，干扰细胞信号传导，促使细胞凋亡。代谢酶UXS1便是通过清除UDPGA来保护细胞免于毒性。同时，UDPGA水平下降还可构成负反馈信号，限制“水龙头”的输出，抑制UGDH合成UDPGA。

小鼠实验结果显示，在UGDH高表达的肿瘤中，敲除UXS1能够明显减缓肿瘤的生长速度并延长生存时间；而在UGDH低表达的肿瘤中则没有这种效应。另外，UGDH在肺癌、乳腺癌等多种类型肿瘤中表达较高，而在正常组织中表达较低。意即，UXS1的靶向治疗对肿瘤细胞具有特异性，对正常细胞无害。

研究者还发现，UGDH高表达与肿瘤细胞对紫杉醇、吉西他滨、多柔比星等化疗药物的耐药性相关。在小鼠实验中，敲除UXS1与化疗（顺铂）具有协同作用，抑制肿瘤生长。这些结果支持，对于UGDH高表达或具有化疗耐药性的肿瘤来说，UXS1可作为理想的肿瘤靶点。

该研究找到了肿瘤细胞的一个软肋，即用于降解有毒代谢物的代谢酶UXS1，相较于给肿瘤细胞下药，抢走其用来解毒的解药也不失为不错的抗癌思路。

（编译 张娜）