北京大学肿瘤医院

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研究发现让肿瘤细胞自己中毒而死的方法

作者: 来源: 发布时间:2023-11-29

美国麻省大学医学院Doshi等研究发现了一种新的消灭肿瘤的策略,利用了肿瘤细胞自身产生毒性代谢产物的特点,让肿瘤细胞不断累积毒性代谢物,最终自己毒死自己。这种从肿瘤细胞内部突破的方法,可以精准、高效地清除肿瘤,无损健康细胞。(Nature. 2023年10月25日在线版)

肿瘤细胞会在某些酶代谢步骤产生毒性中间产物,之后需要另一种酶来将其处理成无毒性分子,而阻断第二种酶即会让废物不断累积。借助数据库筛选,研究者找到了一个特殊的酶代谢通路,其位于上游的UGDH基因与下游的UXS1酶的表达量密切相关。UXS1是一类高尔基体酶,主要作用就是分解UGDH产生的中间产物UDPGA,将糖核苷酸UDP-葡萄糖醛酸(UDPGA)转变成UDP-木糖。UXS1不仅能降低UDPGA的水平,还能形成负反馈,减少上游UGDH的表达。

具有细胞毒性的代谢产物UDPGA在肿瘤细胞中大量合成,不过精明的肿瘤细胞同时还表达着高水平的代谢酶UXS1,UXS1可降解UDPGA,避免毒物积累,帮助肿瘤细胞解毒。阻止肿瘤细胞表达UXS1,会导致中间产物UDPGA累积,同时减少最终产物UDP-木糖。将废水池模型理论对应到该研究中,代谢酶UXS1是排水管,UDP-葡萄糖脱氢酶(UGDH)是水龙头,UDP葡萄糖醛酸(UDPGA)属于是那有毒的水。阻断处理毒性中间产物的酶,会让有毒物质不断累积。

研究者利用DEPMAP数据库,评估不同肿瘤细胞系对代谢酶的依赖程度。结果发现,代谢酶UXS1在富含UDP-葡萄糖脱氢酶(UGDH)的肿瘤细胞中高表达且对其生存必不可少,对其他肿瘤细胞的生存则可有可无。当UXS1表达缺失时,UGDH高水平的肿瘤细胞发生细胞周期异常和细胞凋亡,过表达UXS1可以逆转。进一步研究表明,UXS1表达缺失对肿瘤细胞造成的毒性影响,主要归因于UDPGA的过量积累。在对UXS1酶敲除后,癌细胞开始逐渐死亡。分析显示,癌细胞的高尔基体受到了重创,许多高尔基体相关的基因被进行了修饰,同时一些与DNA损伤修复、细胞周期的基因表达紊乱。这些变化最终导致了癌细胞的死亡,这意味着UDPGA的积累是有严重毒性的。

相对于健康细胞,许多肿瘤细胞会高度表达UGDH,这意味着只有癌细胞需要UXS1的解毒作用。因此通过抑制UXS1的活性,抓住肿瘤细胞的这一弱点,就有望实现精准抗肿瘤。

UGDH代谢合成的UDPGA在细胞中积累后,能显著改变高尔基体的功能和形态,阻碍EGFR等细胞表面受体的糖基化修饰过程以及向细胞膜的运输,干扰细胞信号传导,促使细胞凋亡。代谢酶UXS1便是通过清除UDPGA来保护细胞免于毒性。同时,UDPGA水平下降还可构成负反馈信号,限制“水龙头”的输出,抑制UGDH合成UDPGA。

小鼠实验结果显示,在UGDH高表达的肿瘤中,敲除UXS1能够明显减缓肿瘤的生长速度并延长生存时间;而在UGDH低表达的肿瘤中则没有这种效应。另外,UGDH在肺癌、乳腺癌等多种类型肿瘤中表达较高,而在正常组织中表达较低。意即,UXS1的靶向治疗对肿瘤细胞具有特异性,对正常细胞无害。

研究者还发现,UGDH高表达与肿瘤细胞对紫杉醇、吉西他滨、多柔比星等化疗药物的耐药性相关。在小鼠实验中,敲除UXS1与化疗(顺铂)具有协同作用,抑制肿瘤生长。这些结果支持,对于UGDH高表达或具有化疗耐药性的肿瘤来说,UXS1可作为理想的肿瘤靶点。

该研究找到了肿瘤细胞的一个软肋,即用于降解有毒代谢物的代谢酶UXS1,相较于给肿瘤细胞下药,抢走其用来解毒的解药也不失为不错的抗癌思路。

(编译 张娜)